Proponha sínteses razoáveis para cada uma das seguintes moléculas. Use um alquino em cada síntese pelo menos uma vez.
Passo 1
O enunciado pede para propor uma síntese razoável da molécula dada pelo SMILES
Informações extraídas do SMILES (tudo diretamente do enunciado): a molécula possui um grupo carbonila aldeído (formato
Pergunta efetiva: apresentar uma sequência reacional (sintética) plausível que leve a essa molécula, usando um alquino em algum passo.
O=CCC1CCCC1. Preciso usar um alquino pelo menos uma vez na síntese.Informações extraídas do SMILES (tudo diretamente do enunciado): a molécula possui um grupo carbonila aldeído (formato
O=C–H no carbono terminal) ligado a uma cadeia de três carbonos que, na extremidade oposta ao aldeído, está ligada a um anel ciclopentano. Logo a fórmula estrutural é a do aldeído linear com cadeia de quatro carbonos em que o carbono terminal é substituído por um ciclopentil: trata-se de 4-(ciclopentil)butanal (ou, de forma mais descritiva, ciclopentil–CH2–CH2–CH2–CHO).Pergunta efetiva: apresentar uma sequência reacional (sintética) plausível que leve a essa molécula, usando um alquino em algum passo.
Passo 2
Visão retrosintética simples (ideia que vamos ensinar a usar): cortar o alvo em um passo que é fácil de obter. Um corte lógico é transformar o aldeído em um alquino terminal via a reação inversa da hidratação anti-Markovnikov de alcinos: ou seja, pensar que o aldeído pode vir da hidratação anti‑Markovnikov de um alcino terminal do tipo R–C≡CH (quando se usa uma hidroboração apropriada do alcino seguida de oxidação). Assim a retrosíntese principal é:
R–CH2–CH2–C≡CH → (hidroboração-oxidação de alcino terminal) → R–CH2–CH2–CH2–CHO,
onde R = ciclopentil. Então precisamos sintetizar o alcino terminal R–CH2–CH2–C≡CH (ou equivalentemente R–(CH2)2–C≡CH).
Explicação didática: a hidroboração de alcinos terminais com um borano volumoso (ex.: Sia2BH) seguida de H2O2/NaOH fornece aldeídos (não álcoois) porque o borano adiciona ao carbono terminal e, após oxidação e tautomerização, obtém-se o aldeído no carbono interno. Isso é uma forma clássica de transformar R–C≡CH → R–CH2–CHO (no nosso caso com R contendo mais dois CH2).
R–CH2–CH2–C≡CH → (hidroboração-oxidação de alcino terminal) → R–CH2–CH2–CH2–CHO,
onde R = ciclopentil. Então precisamos sintetizar o alcino terminal R–CH2–CH2–C≡CH (ou equivalentemente R–(CH2)2–C≡CH).
Explicação didática: a hidroboração de alcinos terminais com um borano volumoso (ex.: Sia2BH) seguida de H2O2/NaOH fornece aldeídos (não álcoois) porque o borano adiciona ao carbono terminal e, após oxidação e tautomerização, obtém-se o aldeído no carbono interno. Isso é uma forma clássica de transformar R–C≡CH → R–CH2–CHO (no nosso caso com R contendo mais dois CH2).
Passo 3
Como montar o alcino terminal desejado R–CH2–CH2–C≡CH com R = ciclopentil: uma rota prática é construir a porção propil-≡CH (ou seja, Br–CH2–CH2–CH2–C≡CH) por alquilação de um acetilureto e depois acoplar o fragmento ciclopentil ao final por uma reação de acoplamento carbono–carbono (evitando SN2 direto em brometo secundário). Uma sequência razoável e didática (com explicações de cada passo) é:
(1) gerar o acetilureto (o nucleófilo acetilida) a partir do acetileno; (2) alkilar o nucleófilo acetilida com 1,3-dibromopropano para obter 3-bromopropil-acetileno (Br–CH2–CH2–CH2–C≡CH); (3) acoplar o fragmento ciclopentil ao brometo primário via um acoplamento do tipo Kumada (ou outro acoplamento cross‑coupling apropriado) usando o reagente organometálico derivado de bromociclopentano; (4) finalmente, transformar o alcino terminal obtido em aldeído por hidroboração-oxidação seletiva. Vou detalhar cada passo de forma bem didática.
(1) gerar o acetilureto (o nucleófilo acetilida) a partir do acetileno; (2) alkilar o nucleófilo acetilida com 1,3-dibromopropano para obter 3-bromopropil-acetileno (Br–CH2–CH2–CH2–C≡CH); (3) acoplar o fragmento ciclopentil ao brometo primário via um acoplamento do tipo Kumada (ou outro acoplamento cross‑coupling apropriado) usando o reagente organometálico derivado de bromociclopentano; (4) finalmente, transformar o alcino terminal obtido em aldeído por hidroboração-oxidação seletiva. Vou detalhar cada passo de forma bem didática.
Passo 4
Passo prático 1 — formação do acetilida (gerar o nucleófilo a partir do acetileno):
Reação: acetileno (HC≡CH) + NaNH2 (em NH3 líquido ou em THF com excesso de base forte) → NaC≡CH (acetilida de sódio) + NH3.
Por que e como: o hidrogênio ligado a um carbono sp (no acetileno terminal) é relativamente ácido (pKa ≈ 25), suficiente para ser deprotonado por bases muito fortes como NaNH2. O anião acetilida resultante é um nucleófilo forte, ótimo para substituições nucleofílicas tipo SN2 em haletos primários. É assim que “ativamos” o alcino para formar cadeias maiores.
Reação: acetileno (HC≡CH) + NaNH2 (em NH3 líquido ou em THF com excesso de base forte) → NaC≡CH (acetilida de sódio) + NH3.
Por que e como: o hidrogênio ligado a um carbono sp (no acetileno terminal) é relativamente ácido (pKa ≈ 25), suficiente para ser deprotonado por bases muito fortes como NaNH2. O anião acetilida resultante é um nucleófilo forte, ótimo para substituições nucleofílicas tipo SN2 em haletos primários. É assim que “ativamos” o alcino para formar cadeias maiores.
Passo 5
Passo prático 2 — alkilação do acetilida com 1,3-dibromopropano:
Reação proposta: NaC≡CH + Br–CH2–CH2–CH2–Br (1,3-dibromopropano) → Br–CH2–CH2–CH2–C≡CH + NaBr (com controle estequiométrico para evitar dialquilação).
Mecanismo / justificativa: o acetilida ataca por SN2 em um dos carbonos primários do 1,3-dibromopropano, substituindo um Br por HC≡C–. Produto isolável: 3-bromopropilacetileno (um alcino terminal que ainda contém um brometo primário em sua cadeia). Observação prática: usar excesso moderado de 1,3-dibromopropano ou controlar as equivalentes para evitar substituições adicionais; este é um passo clássico de elongação por acetilida.
Reação proposta: NaC≡CH + Br–CH2–CH2–CH2–Br (1,3-dibromopropano) → Br–CH2–CH2–CH2–C≡CH + NaBr (com controle estequiométrico para evitar dialquilação).
Mecanismo / justificativa: o acetilida ataca por SN2 em um dos carbonos primários do 1,3-dibromopropano, substituindo um Br por HC≡C–. Produto isolável: 3-bromopropilacetileno (um alcino terminal que ainda contém um brometo primário em sua cadeia). Observação prática: usar excesso moderado de 1,3-dibromopropano ou controlar as equivalentes para evitar substituições adicionais; este é um passo clássico de elongação por acetilida.
Passo 6
Passo prático 3 — acoplamento do fragmento ciclopentil com o brometo primário do alquino:
Objetivo: transformar Br–CH2–CH2–CH2–C≡CH em cyclopentyl–CH2–CH2–CH2–C≡CH. O brometo a ser substituído é primário; uma substituição SN2 direta com um nucleófilo ciclopentil (um ânion ciclopentil) seria teoricamente possível, mas preparar um “ânion ciclopentil” livre é difícil (seria um carbanion instável) e reagir haletos com organometálicos pode provocar reações laterais. Uma solução prática e robusta é empregar um acoplamento cruzado (cross‑coupling) entre um haleto alquila e um reagente organometálico (por exemplo, reagente de Grignard ciclopentil-MgBr) sob catálise adequada (Kumada acoplamento catalisado por Ni ou Pd).
Seqüência:
a) preparar ciclopentil‑MgBr: ciclopentil‑Br + Mg (em éter seco) → ciclopentil‑MgBr.
b) acoplar ciclopentil‑MgBr com Br–CH2–CH2–CH2–C≡CH em presença de um catalisador NiCl2(dppp) (ou Pd com condições apropriadas) → cyclopentyl–CH2–CH2–CH2–C≡CH + MgBr2.
Por que isso funciona: o Kumada (acoplamento Grignard–alquil haleto) permite formar ligações C(sp3)–C(sp3) em condições catalíticas (Ni é frequente para haletos primários), evitando problemas de SN2 com haletos secundários/terciários. Aqui temos um haleto primário ligado a um alcino terminal (o qual tolera as condições se bem controlado), então o acoplamento é razoável. Alternativas conceituais: usar acoplamento Negishi (pré-formar organozinc do ciclopentil) ou Suzuki após transformar um fragmento em boronato; escolhi o Kumada por simplicidade conceitual para a prova.
Objetivo: transformar Br–CH2–CH2–CH2–C≡CH em cyclopentyl–CH2–CH2–CH2–C≡CH. O brometo a ser substituído é primário; uma substituição SN2 direta com um nucleófilo ciclopentil (um ânion ciclopentil) seria teoricamente possível, mas preparar um “ânion ciclopentil” livre é difícil (seria um carbanion instável) e reagir haletos com organometálicos pode provocar reações laterais. Uma solução prática e robusta é empregar um acoplamento cruzado (cross‑coupling) entre um haleto alquila e um reagente organometálico (por exemplo, reagente de Grignard ciclopentil-MgBr) sob catálise adequada (Kumada acoplamento catalisado por Ni ou Pd).
Seqüência:
a) preparar ciclopentil‑MgBr: ciclopentil‑Br + Mg (em éter seco) → ciclopentil‑MgBr.
b) acoplar ciclopentil‑MgBr com Br–CH2–CH2–CH2–C≡CH em presença de um catalisador NiCl2(dppp) (ou Pd com condições apropriadas) → cyclopentyl–CH2–CH2–CH2–C≡CH + MgBr2.
Por que isso funciona: o Kumada (acoplamento Grignard–alquil haleto) permite formar ligações C(sp3)–C(sp3) em condições catalíticas (Ni é frequente para haletos primários), evitando problemas de SN2 com haletos secundários/terciários. Aqui temos um haleto primário ligado a um alcino terminal (o qual tolera as condições se bem controlado), então o acoplamento é razoável. Alternativas conceituais: usar acoplamento Negishi (pré-formar organozinc do ciclopentil) ou Suzuki após transformar um fragmento em boronato; escolhi o Kumada por simplicidade conceitual para a prova.
Passo 7
Passo prático 4 — conversão do alcino terminal em aldeído (o passo “usar o alquino” de forma funcional):
Reação: cyclopentyl–CH2–CH2–CH2–C≡CH + (Sia)2BH (disiamilborano, um borano volumoso) → organoborano intermadário → oxidação com H2O2/NaOH → cyclopentyl–CH2–CH2–CH2–CHO.
Mecanismo didático e por que usar Sia2BH: a adição do BH a um alcino terminal dá um vinylic borano preferencialmente no carbono terminal (adição anti‑Markovnikov) e, após oxidação, a tautomerização do enol formado leva ao aldeído. Importante: se usássemos BH3 comum, problemas de regiocontrole ou hidrólise múltipla podem ocorrer; Sia2BH (ou 9‑BBN em alguns casos) costuma garantir formação do aldeído a partir de alcinos terminais de forma mais limpa. Este é, portanto, o passo que transforma o alcino em aldeído sem oxidar além (não forma ácido carboxílico).
Reação: cyclopentyl–CH2–CH2–CH2–C≡CH + (Sia)2BH (disiamilborano, um borano volumoso) → organoborano intermadário → oxidação com H2O2/NaOH → cyclopentyl–CH2–CH2–CH2–CHO.
Mecanismo didático e por que usar Sia2BH: a adição do BH a um alcino terminal dá um vinylic borano preferencialmente no carbono terminal (adição anti‑Markovnikov) e, após oxidação, a tautomerização do enol formado leva ao aldeído. Importante: se usássemos BH3 comum, problemas de regiocontrole ou hidrólise múltipla podem ocorrer; Sia2BH (ou 9‑BBN em alguns casos) costuma garantir formação do aldeído a partir de alcinos terminais de forma mais limpa. Este é, portanto, o passo que transforma o alcino em aldeído sem oxidar além (não forma ácido carboxílico).
Passo 8
Purificação e observações finais (práticas de prova):
- Após a reação de oxidação, realiza-se trabalho de reação (extração, lavagem, secagem) e purificação (destilação a pressão reduzida ou cromatografia) para isolar 4-(ciclopentil)butanal.
- Alternativas/observações para a prova: se o examinador aceitar outras rotas, pode-se também obter o aldeído a partir de redução seletiva de um éster apropriado ou por oxidação controlada de um álcool primário: por exemplo, sintetizar ciclopentil–CH2–CH2–CH2–CH2–OH e oxidar a aldeído (mas essa rota não usa necessariamente alcino, então aqui preferi a via que faz uso explícito do alcino como pedido). Outra alternativa é primeiro formar o alcino por alquilação direta de NaC≡CH com brometo primário ciclopentil–(CH2)3–Br (se este haleto já estiver disponível), e depois hidratar com Sia2BH; a lógica é similar.
- Motivação do método selecionado: usei a formação do alcino por SN2 (ácido acetilénico → acetilida → alkilação) porque esse é um conceito corriqueiro em síntese orgânica e simples de explicar na prova, e usei um acoplamento catalítico para juntar o fragmento ciclopentil de forma confiável quando reagir com um haleto primário/evitar problemas de SN2 em haletos mais difíceis.
Resposta
- HC≡CH → (NaNH2) → NaC≡CH
- NaC≡CH + Br–CH2–CH2–CH2–Br (1,3-dibromopropano) → Br–CH2–CH2–CH2–C≡CH
- cyclopentyl–Br → (Mg, éter) → cyclopentyl–MgBr
- Br–CH2–CH2–CH2–C≡CH + cyclopentyl–MgBr —(Ni catalyst, Kumada coupling)→ cyclopentyl–CH2–CH2–CH2–C≡CH
- cyclopentyl–CH2–CH2–CH2–C≡CH —[(Sia)2BH then H2O2/NaOH]→ cyclopentyl–CH2–CH2–CH2–CHO (4-(ciclopentil)butanal)