Quando uma substância é ionizável, como o ácido acetilsalicílico (AAS) ou a p-toluidina (PTA), a solubilidade em água é influenciada pelo pH . Este ponto é altamente relevante para entender a absorção de fármacos no trato gastrointestinal (TGI). Sabendo-se que o pH do conteúdo aquoso do estômago está entre 1,2 a 3,0 e que o pH do intestino é cerca de 8,0, responda as seguintes questões, utilizando estruturas químicas na argumentação:
a. No pH gástrico, qual dos compostos estará na forma ionizada, AAS ou PTA?
b. E no pH do intestino, qual dos compostos estará na forma ionizada?
c. Discuta a importância do pH e da solubilidade para a absorção de fármacos no TGI. Cite outros exemplos.
a. No pH gástrico, qual dos compostos estará na forma ionizada, AAS ou PTA?
b. E no pH do intestino, qual dos compostos estará na forma ionizada?
c. Discuta a importância do pH e da solubilidade para a absorção de fármacos no TGI. Cite outros exemplos.
Passo 1
O que o enunciado pede:
- (a) No pH gástrico (
), qual composto estará na forma ionizada: ácido acetilsalicílico (AAS) ou p-toluidina (PTA)? - (b) No pH intestinal (
), qual composto estará na forma ionizada? - (c) Discutir a importância do pH e da solubilidade para a absorção de fármacos no trato gastrointestinal (TGI) e citar outros exemplos.
Informações relevantes dadas e constantes que vou usar:
- pH do estômago:
. - pH do intestino delgado:
. - Estruturas (representação condensada que usarei para argumentar):
- AAS (ácido acetilsalicílico):
(contém um grupo ácido). - PTA (p-toluidina):
(contém um grupo amino , base).
- AAS (ácido acetilsalicílico):
- Valores de dissociação (valores típicos de literatura, aproximados):
-
(refere-se ao grupo ). -
(este é o do íon conjugado ; para bases usamos o da base protonada).
Observações:
-
- Vou usar a equação de Henderson–Hasselbalch para quantificar grau de ionização e justificar as respostas. Não pedi nenhuma outra informação, então prossigo com esses valores típicos.
Passo 2
Conceitos básicos (explicação didática, passo a passo):
- O que significa “ionizado” aqui?
- Para um ácido genérico
, a forma ionizada é (perdeu um próton). A forma não ionizada é . - Para uma base genérica
, a forma ionizada é a sua base protonada . A forma não ionizada é .
- Para um ácido genérico
- Por que isso importa para solubilidade e absorção?
- Formas ionizadas (carga elétrica) são geralmente muito mais solúveis em água (hidrofílicas) e menos solúveis em lipídios; por isso atravessam mal membranas lipídicas por difusão passiva.
- Formas não ionizadas (neutras) tendem a ser mais lipofílicas e atravessam melhor membranas por difusão passiva, mas podem ter menor solubilidade aquosa. Absorção por via oral muitas vezes depende dessas duas propriedades em equilíbrio.
- Fórmulas que vamos usar (Henderson–Hasselbalch):
- Para um ácido
: Assim .
Percentual de ácido na forma ionizada (): - Para uma base
(usamos de ): Assim .
Percentual de base na forma protonada (ionizada,):
- Para um ácido
- Plano: aplicar essas fórmulas a AAS (ácido) e PTA (base) nos pH indicados.
Passo 3
Cálculos para AAS (ácido,
):
- No estômago, tomo duas situações extremas:
-
:
-
Conclusão: em \(\mathrm{pH}=1,2\) o AAS está majoritariamente na forma não ionizada (\(\mathrm{HA}\)) — apenas cerca de \(0,5\%\) ionizado.
-
:
Conclusão: em \(\mathrm{pH}=3,0\) cerca de \(24\%\) do AAS está ionizado; ainda predomina a forma não ionizada, mas já há fração ionizada significativa.
- No intestino,
:
Conclusão: em
o AAS está praticamente todo na forma ionizada
.
Passo 4
Cálculos para p-toluidina (PTA), base com
:
- No estômago:
-
: Razão . A fração protonada (ionizada) é: Conclusão: em a PTA está praticamente toda protonada (ionizada, ). -
:
-
Conclusão: em \(\mathrm{pH}=3,0\) ainda cerca de \(99\%\) está protonada (ionizada).
- No intestino,
:
Conclusão: em
a PTA está praticamente toda na forma não protonada (neutra,
); ou seja, não ionizada.
Passo 5
Interpretação das contas e ligação às estruturas:
- AAS (
) tem um grupo com . Em pH menores que o ele está predominante como (neutro); em pH muito maiores que ele fica (carregado). As contas mostram que: - No estômago (
) AAS está majoritariamente não ionizado (neutro) — especialmente em . - No intestino (
) AAS está praticamente totalmente ionizado ( ).
- No estômago (
- PTA (
) é uma amina aromática (base): em pH baixo ela é protonada ( , carregada); em pH alto ela fica neutra ( ). As contas mostram que: - No estômago (
) PTA está praticamente toda protonada/ionizada. - No intestino (
) PTA está praticamente toda não ionizada (neutra).
- No estômago (
Passo 6
Resumo conceitual (importância prática para absorção no TGI) — pontos-chave e exemplos:
- Regra prática: “pH determina ionização → ionizado = mais solúvel em água, menos permeável pela membrana; não ionizado = menos solúvel, mais permeável.” Isso é a base da teoria do particionamento pH‑dependente (pH partition).
- Consequências para absorção:
- Um ácido fraco (como AAS) tende a ser melhor absorvido onde ele está na forma neutra. Para AAS isso significa que uma fração significativa pode ser absorvida no estômago (onde está menos ionizado), embora o intestino, por sua grande área de superfície, também seja importante para absorção geral. No intestino AAS é muito solúvel (ionizado) mas menos permeável — ainda assim parte pode ser absorvida por outros mecanismos ou após equilíbrio.
- Uma base fraca (como PTA) tende a ser absorvida preferencialmente onde ela está neutra — para PTA isso ocorre no intestino (pH alto), enquanto no estômago ela fica ionizada e muito solúvel, mas pouco permeável.
- Exemplos práticos de outros fármacos:
- Ibuprofeno (ácido fraco,
): mais neutro no estômago (melhor permeação local) e mais ionizado no intestino (maior solubilidade). Apesar disso, a maior área do intestino faz com que muito ibuprofeno seja absorvido lá também. - Lidocaína (base fraca,
): em pH fisiológico uma parte está protonada; a fração não protonada consegue penetrar membranas (importante para anestesia local). - Morfina (base fraca,
): ampla protonação em pH baixo; absorção e distribuição são afetadas por isso.
- Ibuprofeno (ácido fraco,
- Implicações farmacêuticas:
- Formulações (ex.: revestimentos entéricos, sais farmacêuticos) mudam solubilidade e local de liberação para melhorar absorção ou reduzir irritação gástrica (AAS pode irritar estômago; entérico evita liberação ácida no estômago).
- Conhecer
e o pH do local permite prever onde um fármaco será absorvido e como modificar a formulação para otimizar biodisponibilidade.
Resposta
(a)
estará na forma ionizada (protonada,
) no
.
(b) estará na forma ionizada (
) no
.
(c) O determina o grau de ionização (
via Henderson–Hasselbalch): formas ionizadas são mais solúveis em água e menos permeáveis à membrana lipídica, enquanto formas não ionizadas são menos solúveis e mais permeáveis; portanto a absorção oral é um balanço entre solubilidade e permeabilidade (ex.:
,
,
).
(b)
(c) O