17- O nitrazepam (A) é um sonífero e o aspartame (B) é um adoçante 200 vezes mais doce que o açúcar.
A
B
a) Sabendo-se que o nitrazepam apresenta dois valores de pKa ( 3,2 e 10,8 ), correlacione corretamente os valores de pKa com os respectivos nitrogênios. Justifique sua resposta.
b) Coloque os hidrogênios 1-3 do aspartame em ordem crescente de acidez. Justifique.
a) Sabendo-se que o nitrazepam apresenta dois valores de pKa ( 3,2 e 10,8 ), correlacione corretamente os valores de pKa com os respectivos nitrogênios. Justifique sua resposta.
b) Coloque os hidrogênios 1-3 do aspartame em ordem crescente de acidez. Justifique.
Passo 1
O enunciado pede duas coisas:
- (a) Para o nitrazepam (A) que apresenta dois valores de
( e ,) relacionar cada valor com o respectivo nitrogênio da molécula e justificar. - (b) Para o aspartame (B) colocar os hidrogênios
– em ordem crescente de acidez e justificar.
Informações dadas que vou usar (peguei estas informações do SMILES fornecido):
- Estrutura do nitrazepam (SMILES):
. - Estrutura do aspartame (SMILES):
.
Observação sobre numeração em (b): o enunciado não colocou uma figura com a numeração
–
. Para prosseguir vou adotar uma numeração natural e usual para um problema desse tipo:
-
= hidrogênio do grupo carboxílico (grupo COOH da cadeia lateral do resíduo de aspartato); -
= hidrogênio do grupo amida (o N–H da ligação peptídica ); -
= hidrogênio alfa ligado ao carbono quiral (o -C–H adjacente ao grupo carbonila da cadeia principal).
Se a numeração que você tem é diferente, diga depois; por enquanto vou usar essa hipótese.
Passo 2
Conceitos importantes (mini-aula curta e leve) que vou usar para justificar:
- O que é
: é , onde é a constante de ionização ácida. Valores menores de significam ácidos mais fortes. Para um sítio que pode ser desprotonado (HA ⇌ A^- + H^+), refere-se a essa desprotonação. Para um sítio básico (B) muitas vezes o número dado é o da forma protonada (BH^+ ⇌ B + H^+): quanto maior esse da forma protonada, mais básico é o sítio. - Como comparar acidez ou basicidade de átomos de nitrogênio: dois efeitos principais controlam a tendência de um nitrogênio perder ou ganhar próton:
- Ressonância/deslocalização: se a carga formada após perder ou ganhar um próton é estabilizada por ressonância com carbonila ou anel aromático, isso aumenta a acidez (ou a estabilidade da forma protonada).
- Efeito indutivo/eletroatrator (por ex. grupo nitro): grupos eletronegativos ou grupos que retiram elétrons estabilizam cargas negativas (aumentando acidez) e desestabilizam cargas positivas (diminuindo basicidade).
- Regra prática: um N cujo par eletrônico está fortemente delocalizado em uma carbonila (ex.: nitrogênio amídico) é pouco básico (difícil protonar), porque o par não está disponível; um N cuja dupla está menos delocalizada pode ser relativamente mais básico. Um N–H adjacente a carbonila pode ser mais ácido do que um N–H alifático simples por estabilização da base conjugada.
Passo 3
Identificação dos dois nitrogênios do nitrazepam a partir do SMILES (etapa importante antes de atribuir
):
- Do SMILES
nota-se dois nitrogênios no anel diazepínico: -
: o nitrogênio ligado ao grupo carbonila (o amídico/lactâmico). No SMILES ele aparece como com um metil ligado ( ), portanto é N‑metilado (não tem H ligado a ele). Esse tem o par eletrônico fortemente envolvido em ressonância com a carbonila — logo é pouco básico. -
(vou chamar assim): o nitrogênio na posição (a parte “N=C” no SMILES). Esse nitrogênio pode ter um hidrogênio (é o nitrogênio imínico/segunda posição do anel) e seu par/estrutura é diferente do do amida: ele não está tão fortemente deslocalizado na carbonila como .
-
- Conclusão estrutural: um nitrogênio (o amídico N_1) é pouco básico por ressonância com C=O; o outro (N_2, o =N–H possível) tem comportamento ácido (pode perder H) e/ou ser protonado dependendo do contexto.
Passo 4
Interpretando os dois valores de
dados (
e
,) para atribuir a cada sítio:
- Valor
: número pequeno — costuma corresponder a uma forma protonada que é instável, ou dito de outra forma, ao sítio que é muito fraco como base (se interpretado como da forma protonada). Em termos práticos: trata‑se do nitrogênio que é difícil de protonar porque seu par está deslocalizado (o amídico, ). Assim o equilíbrio tem baixo — isto é consistente com o amida/N‑metil que é pouco básico. Portanto o valor corresponde ao nitrogênio ligado à carbonila (o ). - Valor
: número relativamente alto — neste caso se refere à acidez de um hidrogênio N–H (isto é, à facilidade de desprotonação de um N–H neutro). O nitrogênio (o do anel) possui um hidrogênio que pode ser desprotonado; a base conjugada resultante é estabilizada por ressonância com a carbonila e também é estabilizada indutivamente pelo substituinte nitro na posição 7 (grupo nitro é fortemente retirador e estabiliza cargas através da molécula), o que aumenta a acidez desse N–H. Portanto faz sentido que a desprotonação desse N–H ocorra a um da ordem de . Assim corresponde ao N–H do anel (o ), ou seja, é a acidez do hidrogênio ligado ao nitrogênio imínico. - Resumindo a lógica: o nitrogênio amídico/N‑metilado tem o par fortemente ligado à carbonila (muito pouco básico) →
da sua forma protonada é baixa ( ). O outro nitrogênio tem um H que pode ser removido e essa desprotonação é moderada → mais alto ( ).
Passo 5
Resposta didática com explicações adicionais (por que o nitro importa, e por que os números fazem sentido quantitativamente):
- Efeito do grupo nitro (
) em posição aromática: é um forte retirador de elétrons por ressonância e por indução; estabiliza cargas negativas na vizinhança e, portanto, torna mais ácidas hidrogênios cuja base conjugada pode espalhar a carga para o anel. Isso ajuda a explicar porque o N–H do anel tem relativamente baixo para um N–H (tornando‑o mais ácido). - Por outro lado, o par do nitrogênio amídico (
) está envolvido em ressonância com a carbonila: esse par não está disponível para captar próton facilmente, então a forma protonada é relativamente instável — daí o baixo ( ) da forma protonada. - Em linguagem de prova: identificar os tipos de nitrogênio (amídico vs imínico/N–H), lembrar que amidas são pouco básicas por delocalização e que grupos eletronegativos (NO2) aumentam acidez da vizinhança. Esses argumentos permitem atribuir sem cálculos numéricos adicionais.
Passo 6
Agora o aspartame — ordem de acidez dos hidrogênios
(lembre: assumi
COOH,
amida N–H,
-C–H).
- Princípio usado: quanto mais estabilizada a base conjugada após perda do H, mais ácido é o H.
- Avaliação de cada caso:
-
(grupo COOH): perda do próton gera um íon carboxilato que é altamente estabilizado por ressonância (a carga negativa se distribui entre dois oxigênios). Tipicamente de ácidos carboxílicos é da ordem de a . Portanto é o mais ácido do conjunto. -
(amide N–H): a desprotonação de uma amida gera um ânion amidação cuja carga não é tão bem estabilizada por ressonância como o carboxilato; amidas são muito menos ácidas — seus típicos estão na faixa – (ou até mais), isto é, bem menos ácidas que COOH. Além disso a amida está conjugada à carbonila, então o N–H é relativamente difícil de perder. Logo é muito menos ácido que , mas mais ácido que um carbono alfa típico só se houver forte estabilização. -
( -C–H adjacente à carbonila): hidrogênios alfa a carbonilas (enolizáveis) têm tipicamente entre e quando são cetonas/ésteres simples; no caso de um aminoácido/peptídeo essa acidez costuma ser ainda menor (isto é, maior) porque há efeitos de vizinhança. Portanto é o menos ácido do grupo (mais difícil de desprotonar).
-
- Assim a ordem crescente de acidez (do menos ácido para o mais ácido) é:
- Em palavras: o
-C–H é o menos ácido (base conjugada pouco estabilizada), o N–H da amida é mais ácido que o -C–H mas muito menos que o COOH, e o H do COOH é o mais ácido por causa da ressonância que estabiliza o carboxilato.
Passo 7
Dicas práticas para a prova (como reconhecer rápido):
- Procure grupos que formam bases conjugadas ressonantes e que tenham grupos eletronegativos próximos (NO2, C=O, etc.). Esses são sinais de maior acidez.
- Amidas são quase sempre pouco básicas (par do N deslocalizado) — então pense em baixo
para a forma protonada. - Carboxílicos são sempre mais ácidos que amidas e que hidrogênios alfa simples; hidrogênios alfa são ácidos só se a base conjugada (enolato) for estabilizada.
Resposta
(a)
nitrogênio ligado à carbonila (o nitrogênio amídico/N‑metilado, cujo par está deslocalizado)
(a)
nitrogênio imínico (o
do anel, o N–H que pode ser desprotonado)
(a)
(b) Ordem crescente de acidez: