17- O nitrazepam (A) é um sonífero e o aspartame (B) é um adoçante 200 vezes mais doce que o açúcar.
A
NONN+OO-

OONHONH2OOH
B
a) Sabendo-se que o nitrazepam apresenta dois valores de pKa ( 3,2 e 10,8 ), correlacione corretamente os valores de pKa com os respectivos nitrogênios. Justifique sua resposta.
b) Coloque os hidrogênios 1-3 do aspartame em ordem crescente de acidez. Justifique.

Passo 1

O enunciado pede duas coisas:
  • (a) Para o nitrazepam (A) que apresenta dois valores de \mathrm{p}K_a ( \,3{,}2 e \,10{,}8,) relacionar cada valor com o respectivo nitrogênio da molécula e justificar.
  • (b) Para o aspartame (B) colocar os hidrogênios 1 3 em ordem crescente de acidez e justificar.
Informações dadas que vou usar (peguei estas informações do SMILES fornecido):
  • Estrutura do nitrazepam (SMILES): \texttt{CN1C(=O)CN=C(c2ccccc2)c2cc([N+](=O)[O-])ccc21}.
  • Estrutura do aspartame (SMILES): \texttt{COC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(N)CC(=O)O}.
Observação sobre numeração em (b): o enunciado não colocou uma figura com a numeração 1 3. Para prosseguir vou adotar uma numeração natural e usual para um problema desse tipo:
  • H_1 = hidrogênio do grupo carboxílico (grupo COOH da cadeia lateral do resíduo de aspartato);
  • H_2 = hidrogênio do grupo amida (o N–H da ligação peptídica \mathrm{–NH–CO–});
  • H_3 = hidrogênio alfa ligado ao carbono quiral (o \alpha-C–H adjacente ao grupo carbonila da cadeia principal).
    Se a numeração que você tem é diferente, diga depois; por enquanto vou usar essa hipótese.

Passo 2

Conceitos importantes (mini-aula curta e leve) que vou usar para justificar:
  • O que é \mathrm{p}K_a: \mathrm{p}K_a é -\log_{10}(K_a), onde K_a é a constante de ionização ácida. Valores menores de \mathrm{p}K_a significam ácidos mais fortes. Para um sítio que pode ser desprotonado (HA ⇌ A^- + H^+), \mathrm{p}K_a refere-se a essa desprotonação. Para um sítio básico (B) muitas vezes o número dado é o \mathrm{p}K_a da forma protonada (BH^+ ⇌ B + H^+): quanto maior esse \mathrm{p}K_a da forma protonada, mais básico é o sítio.
  • Como comparar acidez ou basicidade de átomos de nitrogênio: dois efeitos principais controlam a tendência de um nitrogênio perder ou ganhar próton:
    1. Ressonância/deslocalização: se a carga formada após perder ou ganhar um próton é estabilizada por ressonância com carbonila ou anel aromático, isso aumenta a acidez (ou a estabilidade da forma protonada).
    2. Efeito indutivo/eletroatrator (por ex. grupo nitro): grupos eletronegativos ou grupos que retiram elétrons estabilizam cargas negativas (aumentando acidez) e desestabilizam cargas positivas (diminuindo basicidade).
  • Regra prática: um N cujo par eletrônico está fortemente delocalizado em uma carbonila (ex.: nitrogênio amídico) é pouco básico (difícil protonar), porque o par não está disponível; um N cuja dupla está menos delocalizada pode ser relativamente mais básico. Um N–H adjacente a carbonila pode ser mais ácido do que um N–H alifático simples por estabilização da base conjugada.

Passo 3

Identificação dos dois nitrogênios do nitrazepam a partir do SMILES (etapa importante antes de atribuir \mathrm{p}K_a):
  • Do SMILES \texttt{CN1C(=O)CN=C(...)} nota-se dois nitrogênios no anel diazepínico:
    • N_1: o nitrogênio ligado ao grupo carbonila (o amídico/lactâmico). No SMILES ele aparece como \texttt{N1} com um metil ligado ( \texttt{C N1}), portanto é N‑metilado (não tem H ligado a ele). Esse N_1 tem o par eletrônico fortemente envolvido em ressonância com a carbonila — logo é pouco básico.
    • N_2 (vou chamar assim): o nitrogênio na posição =\!N\!- (a parte “N=C” no SMILES). Esse nitrogênio pode ter um hidrogênio (é o nitrogênio imínico/segunda posição do anel) e seu par/estrutura é diferente do do amida: ele não está tão fortemente deslocalizado na carbonila como N_1.
  • Conclusão estrutural: um nitrogênio (o amídico N_1) é pouco básico por ressonância com C=O; o outro (N_2, o =N–H possível) tem comportamento ácido (pode perder H) e/ou ser protonado dependendo do contexto.

Passo 4

Interpretando os dois valores de \mathrm{p}K_a dados ( \,3{,}2 e \,10{,}8,) para atribuir a cada sítio:
  • Valor \mathrm{p}K_a \approx 3{,}2: número pequeno — costuma corresponder a uma forma protonada que é instável, ou dito de outra forma, ao sítio que é muito fraco como base (se interpretado como \mathrm{p}K_a da forma protonada). Em termos práticos: trata‑se do nitrogênio que é difícil de protonar porque seu par está deslocalizado (o amídico, N_1). Assim o equilíbrio \mathrm{BH^+} \rightleftharpoons \mathrm{B} + \mathrm{H^+} tem \mathrm{p}K_a baixo — isto é consistente com o amida/N‑metil que é pouco básico. Portanto o valor \,3{,}2 corresponde ao nitrogênio ligado à carbonila (o N_1).
  • Valor \mathrm{p}K_a \approx 10{,}8: número relativamente alto — neste caso se refere à acidez de um hidrogênio N–H (isto é, à facilidade de desprotonação de um N–H neutro). O nitrogênio N_2 (o =\!N\!- do anel) possui um hidrogênio que pode ser desprotonado; a base conjugada resultante é estabilizada por ressonância com a carbonila e também é estabilizada indutivamente pelo substituinte nitro na posição 7 (grupo nitro é fortemente retirador e estabiliza cargas através da molécula), o que aumenta a acidez desse N–H. Portanto faz sentido que a desprotonação desse N–H ocorra a um \mathrm{p}K_a da ordem de 10{,}8. Assim \,10{,}8 corresponde ao N–H do anel (o N_2), ou seja, é a acidez do hidrogênio ligado ao nitrogênio imínico.
  • Resumindo a lógica: o nitrogênio amídico/N‑metilado tem o par fortemente ligado à carbonila (muito pouco básico) → \mathrm{p}K_a da sua forma protonada é baixa ( \,3{,}2). O outro nitrogênio tem um H que pode ser removido e essa desprotonação é moderada → \mathrm{p}K_a mais alto ( \,10{,}8).

Passo 5

Resposta didática com explicações adicionais (por que o nitro importa, e por que os números fazem sentido quantitativamente):
  • Efeito do grupo nitro ( \text{–NO}_2) em posição aromática: é um forte retirador de elétrons por ressonância e por indução; estabiliza cargas negativas na vizinhança e, portanto, torna mais ácidas hidrogênios cuja base conjugada pode espalhar a carga para o anel. Isso ajuda a explicar porque o N–H do anel tem \mathrm{p}K_a relativamente baixo para um N–H (tornando‑o mais ácido).
  • Por outro lado, o par do nitrogênio amídico ( N_1) está envolvido em ressonância com a carbonila: esse par não está disponível para captar próton facilmente, então a forma protonada é relativamente instável — daí o \mathrm{p}K_a baixo ( \,3{,}2) da forma protonada.
  • Em linguagem de prova: identificar os tipos de nitrogênio (amídico vs imínico/N–H), lembrar que amidas são pouco básicas por delocalização e que grupos eletronegativos (NO2) aumentam acidez da vizinhança. Esses argumentos permitem atribuir sem cálculos numéricos adicionais.

Passo 6

Agora o aspartame — ordem de acidez dos hidrogênios H_1,H_2,H_3 (lembre: assumi H_1= COOH, H_2= amida N–H, H_3= \alpha-C–H).
  • Princípio usado: quanto mais estabilizada a base conjugada após perda do H, mais ácido é o H.
  • Avaliação de cada caso:
    1. H_1 (grupo COOH): perda do próton gera um íon carboxilato \mathrm{–COO^-} que é altamente estabilizado por ressonância (a carga negativa se distribui entre dois oxigênios). Tipicamente \mathrm{p}K_a de ácidos carboxílicos é da ordem de \,2 a \,5. Portanto H_1 é o mais ácido do conjunto.
    2. H_2 (amide N–H): a desprotonação de uma amida gera um ânion amidação cuja carga não é tão bem estabilizada por ressonância como o carboxilato; amidas são muito menos ácidas — seus \mathrm{p}K_a típicos estão na faixa \sim 15 20 (ou até mais), isto é, bem menos ácidas que COOH. Além disso a amida está conjugada à carbonila, então o N–H é relativamente difícil de perder. Logo H_2 é muito menos ácido que H_1, mas mais ácido que um carbono alfa típico só se houver forte estabilização.
    3. H_3 ( \alpha-C–H adjacente à carbonila): hidrogênios alfa a carbonilas (enolizáveis) têm \mathrm{p}K_a tipicamente entre \sim 20 e \sim 25 quando são cetonas/ésteres simples; no caso de um aminoácido/peptídeo essa acidez costuma ser ainda menor (isto é, pK_a maior) porque há efeitos de vizinhança. Portanto H_3 é o menos ácido do grupo (mais difícil de desprotonar).
  • Assim a ordem crescente de acidez (do menos ácido para o mais ácido) é: H_3 < H_2 < H_1.
  • Em palavras: o \alpha-C–H é o menos ácido (base conjugada pouco estabilizada), o N–H da amida é mais ácido que o \alpha-C–H mas muito menos que o COOH, e o H do COOH é o mais ácido por causa da ressonância que estabiliza o carboxilato.

Passo 7

Dicas práticas para a prova (como reconhecer rápido):
  • Procure grupos que formam bases conjugadas ressonantes e que tenham grupos eletronegativos próximos (NO2, C=O, etc.). Esses são sinais de maior acidez.
  • Amidas são quase sempre pouco básicas (par do N deslocalizado) — então pense em baixo \mathrm{p}K_a para a forma protonada.
  • Carboxílicos são sempre mais ácidos que amidas e que hidrogênios alfa simples; hidrogênios alfa são ácidos só se a base conjugada (enolato) for estabilizada.

Resposta

(a) \mathrm{p}K_a=3{,}2 \rightarrow nitrogênio ligado à carbonila (o nitrogênio amídico/N‑metilado, cujo par está deslocalizado)
(a) \mathrm{p}K_a=10{,}8 \rightarrow nitrogênio imínico (o =\!N\!- do anel, o N–H que pode ser desprotonado)
(b) Ordem crescente de acidez: H_3 < H_2 < H_1

Exercícios relacionados