Atribua uma configuração R/S a cada centro quiral nos compostos abaixo.
Cl

Cl

ROHOHOOH

OORHNH2

Passo 1

O enunciado pede: “Atribua uma configuração R/S a cada centro quiral nos compostos abaixo”. Os compostos fornecidos em SMILES são, na ordem:
  1. \texttt{CCC\text{(C)}Cl}
  2. \texttt{ClC1C=CCCC1}
  3. \texttt{C[C@@](O)(CCO)CC(=O)O}
  4. \texttt{COC(=O)[C@H](N)Cc1ccccc1}
Informações relevantes retiradas dos SMILES:
  • Em (1) existe um carbono quiral (o carbono ligado a \text{Cl}, a um metil, a um grupo etil e a um hidrogênio). No SMILES não há marcador de estereoespecificidade (não há @ ou @@), logo o estereocentro NÃO tem configuração absoluta indicada pelo SMILES.
  • Em (2) existe um carbono no anel ligado ao \text{Cl} que pode ser quiral (os dois caminhos ao redor do anel são diferentes por causa da dupla ligação); o SMILES também NÃO contém marcador @ ou @@, logo a configuração absoluta NÃO está especificada.
  • Em (3) aparece o marcador @@ em \([C@@]\), portanto existe um centro quiral com estereoquímica indicada no SMILES.
  • Em (4) aparece o marcador @ em \([C@H]\), portanto existe um centro quiral com estereoquímica indicada no SMILES.
O que o enunciado pede: para cada centro quiral identificado, indicar se a configuração absoluta é R ou S. Nos casos em que o SMILES não indica estereoisomeria, não é possível atribuir R/ S sem informação adicional.

Passo 2

Breve aula sobre como se atribui R ou S (regras de Cahn–Ingold–Prelog, passo a passo):
  1. Identificar o átomo tetraédrico com quatro substituintes diferentes — esse é o centro quiral.
  2. Para cada um dos quatro substituintes, olhar o átomo ligado diretamente ao centro quiral (os “átomos imediatamente ligados”) e ordenar os quatro substituintes por prioridade decrescente segundo o número atômico do átomo ligado: maior número atômico = maior prioridade. Escrever prioridades 1 (maior) a 4 (menor).
  3. Se houver empate (dois substituintes têm o mesmo átomo ligado, por ex. ambos são carbonos), desempata-se olhando-se os átomos ligados a esses átomos (lista de vizinhos), comparando-os em ordem decrescente de número atômico; repete-se tão profundamente quanto necessário. Para ligações múltiplas, trata-se como se os átomos ligados estivessem repetidos (por exemplo, C=O se conta como C ligado a O e a outro O fictício).
  4. Uma vez determinada a prioridade 1,2,3,4, posicionar o menor (prioridade 4) apontando para trás (ou imaginar que está para trás). Observar a sequência do 1\to2\to3:
    • se a sequência 1\to2\to3 segue no sentido horário, a configuração é R (do latim rectus = correto/direito);
    • se segue no sentido anti-horário, é S (sinister = esquerdo).
  5. Observação prática sobre SMILES com @ e @@: o SMILES pode já especificar a estereoquímica com @ ou @@. Esses símbolos indicam o sentido da sequência dos vizinhos tal como aparecem na escrita do SMILES; para mapear @/@@ para R/ S é preciso conhecer a ordem dos vizinhos no SMILES e aplicar as regras CIP. Um truque prático (usado aqui): moléculas padrão conhecidas mostram como @/@@ se relacionam à configuração absoluta quando os vizinhos aparecem na ordem canônica do SMILES; assim pode-se aplicar o mesmo procedimento de prioridade seguido da informação @/@@ para determinar R ou S.

Passo 3

Aplicando as regras ao composto (1) \texttt{CCC\text{(C)}Cl}.
  • Identificação do centro quiral: o carbono que carrega \text{Cl} é quiral (tem quatro substituintes diferentes: \text{-Cl}, \text{-CH}_3, \text{-CH}_2\text{CH}_2 (o resto da cadeia) e \text{-H}).
  • Prioridades (pela regra do número atômico):
    1. \text{Cl} (maior número atômico, 17) → prioridade 1.
    2. O grupo \text{-CH}_2\text{CH}_2 (o grupo etil, porque começa com um carbono que está ligado a outro carbono) → prioridade 2 (desempate favorável porque o carbono adjacente ao quiral neste substituinte está ligado a um carbono, enquanto o carbono do metil está ligado só a hidrogênios).
    3. \text{CH}_3 (metil) → prioridade 3.
    4. \text{H} → prioridade 4 (menor número atômico).
  • Porém: o SMILES não especifica estereoquímica para esse centro (não há @/@@), portanto NÃO é possível dizer se é R ou S apenas com o SMILES fornecido — faltam informações sobre a orientação espacial (wedge/dash) ou qual enantiômero é o que se quer. Conclusão prática: existe um centro quiral, mas a configuração absoluta NÃO está determinada pelo SMILES dado.

Passo 4

Aplicando as regras ao composto (2) \texttt{ClC1C=CCCC1}.
  • Estrutura: é um ciclo com uma dupla ligação em uma posição e \text{Cl} ligado a um carbono adjacente; o carbono com \text{Cl} é \text{sp}^3 e pode ser quiral porque os dois caminhos ao redor do anel são diferentes (devido à dupla ligação em uma das cadeias).
  • Prioridades do centro candidato: os quatro ligantes seriam \text{Cl} (prioridade 1), \text{H} (provavelmente prioridade 4), e os dois caminhos do anel (dois carbonos, desempate feito olhando os próximos átomos ao longo dos caminhos).
  • Como no caso (1), o SMILES NÃO traz marcador de estereoespecificidade (@/@@) naquele átomo, então a configuração absoluta NÃO está indicada pelo SMILES. Portanto, não é possível atribuir R ou S sem informação adicional (fórmula 3D, desenho com wedges, ou um SMILES estereospecífico).

Passo 5

Aplicando as regras ao composto (3) \texttt{C[C@@](O)(CCO)CC(=O)O}.
  • Identificação do centro quiral: o átomo marcado por \[C@@] é o centro quiral. Seus quatro substituintes (átomos diretamente ligados a esse carbono) são:
    A. um grupo metil \text{-CH}_3;
    B. um oxigénio \text{-OH} (átomo O);
    C. um substituinte \text{-CH}_2\text{-CH}_2\text{-OH} (que chamarei de grupo “CCO”);
    D. um substituinte \text{-CH}_2\text{-C(=O)OH} (que chamarei de grupo “CC(=O)O”).
  • Aplicando CIP para as prioridades (examinar o átomo ligado diretamente ao centro quiral e, em caso de empate, os átomos subsequentes):
    • O átomo ligado diretamente em B é oxigénio (O, número atômico 8) → prioridade 1.
    • A e C e D têm átomos ligados diretamente que são carbonos (C, número atômico 6), então há empate entre A (metil), C (CCO) e D (CC(=O)O). Desempata-se olhando os átomos ligados a esses carbonos:
      • Para o metil (A): o carbono metil está ligado a \{H,H,H\}.
      • Para o grupo C (CCO): o primeiro carbono desse substituinte está ligado a \{ \text{(próximo carbono)}, H, H\}ó; o próximo carbono leva ao oxigénio terminal.
      • Para o grupo D (CC(=O)O): o primeiro carbono deste substituinte está ligado a \{ \text{(carbono carbonila)}, H, H\}, e o carbono carbonila está duplamente ligado a oxigénio (o que conta como átomo O duplicado no desempate).
    • Comparando os conjuntos de átomos ligados (critério de desempate), o caminho que leva à carbonila/oxiões (D) tem maior prioridade que o caminho que leva ao grupo alcoólico terminal (C), porque o carbono carbonila equivale a ter oxigênios (O) de alta prioridade. Assim a ordem fica:
      1. \text{OH} (O) — prioridade \,1.
      2. \text{CC(=O)O} (o substituinte que leva à carbonila) — prioridade \,2.
      3. \text{CCO} (o substituinte que leva ao álcool terminal) — prioridade \,3.
      4. \text{CH}_3 (metil) — prioridade \,4.
  • Agora interpretar o marcador @@: o SMILES especifica estereoquímica com @@. Pelo padrão SMILES (e por comparação com exemplos canônicos, por exemplo a notação usada para aminoácidos onde N[C@@H]\text{(C)}C(=O)O representa a forma L-(S)-alanina), o marcador @@ aqui corresponde à configuração S quando se leva em conta a ordem dos vizinhos tal como escrita no SMILES. Aplicando a regra CIP com a ordem de prioridades acima e a convenção do SMILES fornecido, conclui-se que o centro marcado com `[C@@]) tem configuração absoluta S.
(Resumo prático para o leitor: apliquei as regras CIP para classificar os quatro substituintes; como o SMILES já diz @@, e a ordem dos vizinhos no SMILES corresponde àquele mapeamento, isso resulta em S.)]

Passo 6

Aplicando as regras ao composto (4) \texttt{COC(=O)[C@H](N)Cc1ccccc1}.
  • Identificação do centro quiral: o átomo marcado por \[C@H]\) é o centro quiral (é o carbono α ligado ao grupo amina \(\text{-N}\), ao grupo \(\text{-CO}_2\text{Me}\) através do carbonilo/éster, ao grupo benzil \(\text{-CH}_2\text{-Ph}\) e a um hidrogênio). - Substituintes conectados diretamente ao centro quiral: 1. um átomo de nitrogénio (N) — ligado diretamente → costuma ser prioridade alta por \(Z(N)=7\); 2. um carbono que é o carbono carbonila do éster (a ligação ao grupo \(\text{-CO}_2\text{Me}\) é feita através de um átomo de carbono) — imediatamente ligado ao centro está um átomo de carbono; 3. um carbono do grupo benzil (o \(\text{-CH}_2\) que leva ao anel fenil) — imediatamente ligado é um carbono; 4. um átomo de hidrogénio (H) — prioridade mais baixa. - Determinando prioridades com CIP: - Prioridade 1: o átomo N (número atômico 7) → prioridade \(1\). - Entre os dois carbonos (carbonilo/éster e benzil), compara-se o que está ligado a esses carbonos: * O carbono ligado ao grupo éster é um carbono carbonila que efetivamente está ligado a oxigênios (C=O e C–O), o que lhe confere prioridade alta ao comparar (presença de O). * O carbono benzílico está ligado a um anel aromático (carbonos) e hidrogênios; portanto o carbono carbonila tem maior prioridade. - Assim a ordem de prioridade fica: 1. \(\text{N}\) (prioridade \(1\)) 2. \(\text{C(carbonila\, do\, éster)}\) (prioridade \(2\)) 3. \(\text{C(benzil)}\) (prioridade \(3\)) 4. \(\text{H}\) (prioridade \(4\)) - O SMILES fornece o marcador @(simples) em C@H]\)`. Tomando esse marcador na ordem dos vizinhos conforme aparece no SMILES e aplicando as regras CIP (ou usando referência prática, já que `@` e `@@` são complementares), o centro indicado por `\[C@H]\) corresponde à configuração absoluta \(R\).

Resposta

(1) Não especificado (o SMILES não indica estereoquímica para o centro quiral).
(2) Não especificado (o SMILES não indica estereoquímica para o centro quiral no anel).
(3) S.
(4) R.

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