Cada um dos seguintes compostos foi preparado a partir da o-anisidina (o-metoxianilina). Esboce uma sequência de etapas que leve a cada um.
3-Fluoro-4-metoxifenol

Passo 1

Resumindo o que temos e o que queremos: partimos de o-anisidina, isto é, 2-metoxianilina, e queremos chegar em 3-fluoro- 4-metoxifenol. Em notação de fenol, estamos buscando um anel com \text{OH} em 1, \text{OMe} em 4 e \text{F} em 3. As transformações-chave serão:
– converter o grupo amino em fluoro (Balz–Schiemann)
– depois converter amino em \text{OH} (diazotização/hidrólise)
– e “reposicionar” o metóxi original: desproteger, depois proteger seletivamente um dos hidroxilas para remeter o \text{OMe} só em 4.

Passo 2

Proteger a amina como amida (reduzindo a reatividade excessiva do anel):
\text{o-anisidina} \xrightarrow{\text{Ac}_2\text{O},\,\text{piridina}} \text{2-metoxiacetanilida}
Isso faz o –NHCOC H_{3} ser um orientador fraco orto/para, controlando melhor as etapas seguintes.

Passo 3

Introduzir o flúor no lugar do –NHAc por Balz–Schiemann:
a) diazotizar a amida em 0\!-\!5^\circ\text{C} com \text{NaNO}_2/HCl;
b) tratar com ácido fluorobórico \text{HBF}_4 e aquecer para gerar o fenil-fluoreto.
\text{2-metoxiacetanilida} \xrightarrow{\substack{\text{NaNO}_2/\text{HCl}\\text{HBF}_4,\,\Delta}} \text{2-metoxifluorobenzeno}

Passo 4

Eliminar a proteção da amida para recuperar a amina (em posição 1 relativa ao F):
\text{2-metoxi-4-fluoroacetanilida?} \xrightarrow{\text{H}_3\text{O}^+} \text{3-fluoro-2-metoxianilina}
(Em nosso anel, o flúor agora está em 3 e o OMe em 2 relative à –N H_{2}.)

Passo 5

Converter essa amina em fenol em 1:
diazotizar com \text{NaNO}_2/HCl e depois aquecer em água \to
\text{3-fluoro-2-metoxianilina} \xrightarrow{\substack{\text{NaNO}_2/\text{HCl}\\text{H}_2\text{O},\,\Delta}} \text{3-fluoro-2-metoxifenol}

Passo 6

Agora temos phenol em 1, OMe em 2 (orto) e F em 3. Mas queremos OMe em 4. Primeiro, tiramos o metóxi de 2 para virar catecol:
\text{3-fluoro-2-metoxifenol} \xrightarrow{\text{BBr}_3} \text{3-fluoro-1,2-dihidroxibenzeno}

Passo 7

Proteger seletivamente o –OH em 1 (o fenol original) como, por exemplo, trimetilsilil éter:
\text{3-fluoro-1,2-dihidroxibenzeno} \xrightarrow{\text{TMSCl},\,\text{imidazol}} \text{3-fluoro-2-OH,\,1-O–TMS}

Passo 8

Metilar o –OH livre em 2 (que será o futuro OMe em posição 4 do fenol):
\text{3-fluoro-2-OH,\,1-O–TMS} \xrightarrow{\text{MeI},\,\text{K}_2\text{CO}_3} \text{3-fluoro-2-OMe,\,1-O–TMS}

Passo 9

Desproteger o silil-éter para regenerar o fenol em 1:
\text{3-fluoro-2-OMe,\,1-O–TMS} \xrightarrow{\text{AcOH}/\text{H}_2\text{O}} \text{3-fluoro-4-metoxifenol}

Resposta

3-fluoro- 4-metoxifenol é obtido pela sequência:
1) acetila o –N H_{2};
2) Balz–Schiemann para inserir F;
3) desprotege –NHAc;
4) diazotiza/hidrólise para gerar o fenol;
5) BB r_{3} para perdemetilar o OMe original;
6) TMSCl para proteger o fenol;
7) MeI/ K_{2}C O_{3} para metilar o outro –OH;
8) desproteção final do TMS.

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