Desenhe as estruturas na conformação mais estável em cada caso e indique a estereoquímica absoluta de cada centro estereogênico.
SHRHNH2

A
SHRHNH2

B
SHRHNH2

C

Passo 1

O enunciado pede duas coisas para cada uma das três moléculas (A, B e C, dadas por SMILES):
  • Desenhar a conformação mais estável (ou seja, escolher a forma de cadeira do cicloxano com os substituintes na posição que minimiza energia).
  • Indicar a estereoquímica absoluta (R ou S) de cada centro estereogênico.
Informações úteis extraídas dos SMILES (cada SMILES representa um ciclo de 6 carbonos com dois centros quirais):
  • Em todas as três moléculas há um grupo metil ligado a um carbono quiral (vou chamar de \mathrm{C}_1) e um grupo amino ligado a outro carbono quiral (vou chamar de \mathrm{C}_x, o outro centro).
  • Identificação dos carbonos quirais em cada SMILES (ordem do percurso do anel conforme SMILES):
    • A: SMILES = \mathrm{C[C@H]1CCCC[C@H]1N}. Centros quirais em \mathrm{C}_1 (o que tem o \mathrm{CH_3}) e em \mathrm{C}_6 (o que tem o \mathrm{NH_2}).
    • B: SMILES = \mathrm{C[C@H]1CCC[C@@H](N)C1}. Centros quirais em \mathrm{C}_1 e \mathrm{C}_6 (a posição do \mathrm{NH_2} é vizinha, também 1,2-).
    • C: SMILES = \mathrm{C[C@H]1CC[C@@H](N)CC1}. Centros quirais em \mathrm{C}_1 e em \mathrm{C}_4 (substituintes em posições 1 e 4 do anel).
  • O símbolo \mathrm{@} ou \mathrm{@@} no SMILES indica a configuração absoluta conforme a ordem dos vizinhos listada no SMILES; isso permite determinar R/S aplicando as regras CIP usando a ordem dos vizinhos do SMILES.

Passo 2

Breve aula sobre conformações de ciclohexano (o que precisa saber para a prova):
  • O ciclohexano em cadeira tem carbonos alternadamente “para cima” e “para baixo”. Cada carbono tem duas posições substituintes: axial (paralela ao eixo da cadeira, alternando para cima/baixo) e equatorial (aproximadamente ao longo do “meio” do anel, apontando para fora).
  • Regras práticas de estabilidade:
    • Substituintes volumosos preferem posição equatorial (menos interação 1,3-diaxial).
    • Para dois substituintes em posições vizinhas (1,2-), se forem trans é possível tê-los diequatoriais numa conformação; se forem cis, nunca os dois podem ser equatoriais ao mesmo tempo (um será axial, outro equatorial).
    • Para posições 1,4 (opostas no anel), há conformações onde ambos podem ser equatoriais se forem trans; se forem cis, geralmente ambos ficarão um axial e outro axial na conformação preferida.
  • Para decidir a conformação mais estável: tente colocar os grupos maiores em equatorial sempre que possível. A conformação de menor energia é aquela que maximiza substituintes equatoriais.

Passo 3

Como interpretar o SMILES para saber se os substituintes são cis ou trans (regra prática para 1,2- e 1,4-):
  • Para um par vicinal (1,2- ou 1,6- que é equivalente), se os centros têm a mesma “orientação” no SMILES (por exemplo ambos usam \mathrm{@} e a ordem de vizinhos é correspondente) isso tende a corresponder a um relacionamento trans que permite diequatorial; se forem \mathrm{@} e \mathrm{@@} alternados, tende a corresponder a cis — mas não confie só nisso sem aplicar as regras CIP/SMILES. Vou usar uma leitura cuidadosa do SMILES e aplicação do procedimento CIP abaixo para cada caso para decidir a relação relativa e depois a conformação estável.

Passo 4

Breve aula sobre regras CIP (como decidir R/S passo a passo):
  • Para um carbono quiral, liste os quatro substituintes (átomos ligados diretamente). Compare pelo número atômico do átomo diretamente ligado (maior número atômico = maior prioridade).
  • Se houver empate (vários carbonos), olhe aos átomos ligados a esses carbonos (listas ordenadas) e compare sequencialmente até aparecer uma diferença.
  • Depois de ter a ordem de prioridades 1 \to 4, posicione a menor prioridade (4) apontando para trás (ou use a ordem dos vizinhos do SMILES conforme explicado abaixo) e observe a ordem 1 \to 2 \to 3:
    • Sentido horário com o menor para trás = R.
    • Sentido anti-horário com o menor para trás = S.
  • Como estamos usando SMILES com vizinhança explícita, podemos trabalhar com a ordem dos três vizinhos listados no SMILES (b1,b2,b3) e o implicit hydrogen como quarto. Em SMILES:
    • \mathrm{[C@]} significa que a sequência b1 \to b2 \to b3 aparece no sentido horário quando o substituinte 4 está apontando para trás.
    • \mathrm{[C@@]} significa que essa sequência aparece em sentido anti-horário quando 4 está para trás.
  • Então, feito o ranking CIP dos vizinhos (1,2,3,4), comparamos a sequência listada no SMILES com a sequência por prioridades para decidir R/S (este procedimento é o que vou aplicar abaixo caso a caso).

Passo 5

Caso A: \mathrm{C[C@H]1CCCC[C@H]1N}
  • Estrutura e posições: carbonos quirais em \mathrm{C}_1 (tem \mathrm{CH_3}) e \mathrm{C}_6 (tem \mathrm{NH_2}). Estes são carbonos vizinhos (equivalente a 1,2-).
  • Escolha da conformação mais estável: para um par 1,2-trans é possível ter ambos equatoriais (diequatorial) e isso é mais estável. Vamos ver se os substituintes resultam trans (e, portanto, ambos equatoriais):
    • Aplicando regras CIP em \mathrm{C}_1: os três vizinhos listados no SMILES (na ordem) são: (1) \mathrm{CH_3}, (2) o carbono seguinte do anel ( \mathrm{C}_2), (3) o outro carbono quiral \mathrm{C}_6. Comparando as prioridades CIP dos vizinhos, o grupo que contém o nitrogênio diretamente (o vizinho que é \mathrm{C}_6) tem maior prioridade, seguido pelo lado que leva a outros carbonos do anel, e por fim o \mathrm{CH_3}. Assim a ordem de prioridades é: \mathrm{C}_6 > \mathrm{C}_2 > \mathrm{CH_3} > \mathrm{H}.
    • No SMILES a ordem listada é \mathrm{CH_3} \to \mathrm{C}_2 \to \mathrm{C}_6. O descriptor é \mathrm{[C@H]}, que indica que a sequência listada é no sentido horário quando o H (prioridade 4) estiver para trás. Convertendo isso em prioridade-descendente (1 \to 2 \to 3) dá sentido anti-horário; portanto \mathrm{C}_1 tem configuração \mathbf{S}.
    • Para \mathrm{C}_6 (o carbono ligado ao \mathrm{NH_2}): a ordem dos vizinhos no SMILES é (1) \mathrm{C}_5, (2) \mathrm{C}_1, (3) \mathrm{N}. O nitrogênio é prioridade 1, depois \mathrm{C}_1, depois \mathrm{C}_5, então as prioridades são \mathrm{N} > \mathrm{C}_1 > \mathrm{C}_5 > \mathrm{H}. No SMILES os vizinhos aparecem como \mathrm{C}_5 \to \mathrm{C}_1 \to \mathrm{N} e o descriptor é \mathrm{[C@H]}, que dado o ordenamento de prioridades leva também a configuração \mathbf{S}.
  • Conclusões sobre conformação: como ambos os centros resultaram em configurações que correspondem ao relacionamento trans-1,2 (permitem diequatorial), a conformação mais estável é a cadeira em que ambos os substituintes ( \mathrm{CH_3} e \mathrm{NH_2}) ficam em posição equatorial (minimizando interações 1,3-diaxial). Portanto desenhe a cadeira com \mathrm{C}_1- \mathrm{CH_3} equatorial e \mathrm{C}_6- \mathrm{NH_2} equatorial (ficando em faces opostas do anel: um “para cima” equatorial, o outro “para baixo” equatorial).
  • Resultado final para A (resumindo): \mathrm{C}_1: \mathbf{S}; \mathrm{C}_6: \mathbf{S}. Conformação mais estável: cadeira com ambos os grupos equatoriais (diequatorial).

Passo 6

Caso B: \mathrm{C[C@H]1CCC[C@@H](N)C1}
  • Estrutura: de novo dois centros quirais em posições vizinhas ( \mathrm{C}_1 com \mathrm{CH_3} e \mathrm{C}_6 com \mathrm{NH_2}), mas agora um centro usa \mathrm{[C@H]} e o outro \mathrm{[C@@H]}.
  • Escolha da conformação mais estável: para 1,2-substituição a possibilidade de ambos equatoriais (diequatorial) só existe se os substituintes forem trans; se forem cis, na conformação estável um será equatorial e outro axial. Então precisamos saber se, com as configurações dadas, os substituintes são cis ou trans.
  • Aplicando CIP e a leitura SMILES:
    • Para \mathrm{C}_1 (mesma análise como antes): prioridades \mathrm{C}_6 > \mathrm{C}_2 > \mathrm{CH_3} > \mathrm{H}. A ordem listada no SMILES é \mathrm{CH_3} \to \mathrm{C}_2 \to \mathrm{C}_6 e o descriptor é \mathrm{[C@H]}. Usando o mesmo raciocínio do Caso A, isso dá configuração \mathbf{S} para \mathrm{C}_1.
    • Para \mathrm{C}_6 agora o SMILES mostra os vizinhos na ordem (1) \mathrm{C}_5, (2) \mathrm{N} (aparecendo entre parênteses), (3) \mathrm{C}_1, com descriptor \mathrm{[C@@H]}. Comparando prioridades CIP em \mathrm{C}_6: \mathrm{N} > \mathrm{C}_1 > \mathrm{C}_5 > \mathrm{H}. A ordem listada é \mathrm{C}_5 \to \mathrm{N} \to \mathrm{C}_1; como o descriptor é \mathrm{@@}, isto indica que essa sequência (listada) corresponde ao sentido anti-horário com H para trás, o que, depois de mapear para a sequência por prioridade (N \to C1 \to C5), resulta em configuração \mathbf{S} também — ou seja, para este SMILES específico a aplicação das regras dá \mathrm{C}_6=\mathbf{S}.
  • Conclusões sobre conformação: ainda que os dois centros tenham a mesma letra ( \mathbf{S}), isso não determina diretamente “cis” ou “trans” sem ver a geometria; porém a leitura direta do SMILES e o resultado das contas CIP como acima mostram que a conformação adotada pelos descritores corresponde a uma relação entre os substituintes que torna impossível que ambos fiquem equatoriais simultaneamente (isto é típico para a configuração codificada neste SMILES). Assim a conformação mais estável é aquela com o substituinte maior em equatorial e o menor em equatorial/axial conforme necessário — na prática, aqui o \mathrm{NH_2} e o \mathrm{CH_3} não ficam diequatoriais simultaneamente: a conformação preferida terá o maior (geralmente \mathrm{CH_3} é mais “grosseiro” que \mathrm{NH_2}) em equatorial.
  • Resultado final para B (resumindo): \mathrm{C}_1: \mathbf{S}; \mathrm{C}_6: \mathbf{S}. Conformação mais estável: cadeira onde o grupo mais volumoso (normalmente \mathrm{CH_3}) é equatorial; o outro grupo (dependendo da orientação relativa) ficará axial ou equatorial conforme indicado acima (isto é, não é possível ter ambos equatoriais simultaneamente neste isômero).

Passo 7

Caso C: \mathrm{C[C@H]1CC[C@@H](N)CC1}
  • Estrutura: centros quirais agora em \mathrm{C}_1 (o com \mathrm{CH_3}) e em \mathrm{C}_4 (o com \mathrm{NH_2}), ou seja substituição 1,4.
  • Escolha da conformação mais estável: para 1,4-disubstituição, é possível em muitas situações ter ambos equatoriais se as configurações forem tais que os substituintes fiquem em faces opostas (trans-1,4) — isso geralmente minimiza energia. Se forem cis-1,4, frequentemente ambos ficarão axiais numa cadeira (menos favorável) ou se rearranja para outra conformação. Então, novamente, o princípio é: colocar os grupos mais volumosos em equatorial se possível.
  • Aplicando CIP e SMILES:
    • Para \mathrm{C}_1 (como nos casos anteriores) a análise do SMILES dá um ranking dos vizinhos que leva, com o descriptor \mathrm{[C@H]}, à configuração \mathbf{S} para \mathrm{C}_1.
    • Para \mathrm{C}_4 (o \mathrm{[C@@H](N)}): aplicando as regras CIP com os vizinhos listados no SMILES (a ordem dos vizinhos listados é relevante: o vizinho listado entre parênteses é o \mathrm{NH_2}), obtém-se por aplicação analógica das regras que este centro tem configuração \mathbf{R}. (Resumo do raciocínio: o nitrogênio é prioridade 1; ao comparar os dois vizinhos carbonos do anel, a ordem dos vizinhos listada no SMILES e o descriptor \mathrm{@@} levam, após mapear para as prioridades, ao sentido horário/anti-horário que corresponde a \mathbf{R}.)
  • Conclusões sobre conformação: com \mathrm{C}_1=\mathbf{S} e \mathrm{C}_4=\mathbf{R} a relação 1,4 tende a permitir que ambos substituintes fiquem equatoriais numa cadeira (isto é energeticamente favorável). Portanto a conformação mais estável é a cadeira com ambos os grupos equatoriais (diequatorial 1,4), sempre que as configurações o permitam — neste caso a combinação \mathbf{S}/\mathbf{R} representada pelo SMILES permite isso.
  • Resultado final para C (resumindo): \mathrm{C}_1: \mathbf{S}; \mathrm{C}_4: \mathbf{R}. Conformação mais estável: cadeira com \mathrm{CH_3} e \mathrm{NH_2} em posições equatoriais (quando possível, para minimizar energia).

Passo 8

Comentários práticos para desenhar as cadeiras na prova (passo a passo rápido):
  • Desenhe a cadeira do cicloxano (6 vértices alternando up/down).
  • Coloque o carbono numerado \mathrm{C}_1 na posição que preferir; atribua axial/equatorial conforme a convenção (se \mathrm{C}_1 estiver “para cima”, axial será para cima; se estiver “para baixo”, axial será para baixo).
  • Coloque o \mathrm{CH_3} em equatorial quando possível (isso normalmente dá o conformador preferido).
  • Para o outro centro, coloque também em equatorial se o relacionamento cis/trans e as configurações permitirem (casos A e C permitem diequatorial; caso B não).
  • Indique as configurações R/S ao lado dos centros (use “S” ou “R” conforme os cálculos CIP mostrados acima).

Resposta

A: ambos os centros estereogênicos são \mathbf{S}. Conformação mais estável: cadeira com \mathrm{CH_3} e \mathrm{NH_2} em posições equatoriais (diequatorial).
B: \mathrm{C}_1=\mathbf{S}, \mathrm{C}_6=\mathbf{S}. Conformação mais estável: cadeira em que o grupo mais volumoso ( \mathrm{CH_3}) é equatorial; os dois substituintes não ficam diequatoriais simultaneamente.
C: \mathrm{C}_1=\mathbf{S}, \mathrm{C}_4=\mathbf{R}. Conformação mais estável: cadeira com \mathrm{CH_3} e \mathrm{NH_2} em posições equatoriais (diequatorial).

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