Como as ligações polares covalentes dos ácidos carboxílicos podem refletir na relação estrutura-atividade molecular, via efeito indutivo e de campo?
Passo 1
O enunciado pergunta como a polaridade das ligações covalentes do grupo carboxila (–COOH) se manifesta na relação estrutura-atividade molecular, em particular pelos efeitos indutivo e de campo. Para responder, vamos precisar entender (i) a polaridade dos enlaces C–O e O–H, (ii) o que são os efeitos indutivo e de campo e (iii) como esses efeitos alteram pK_a, distribuição de carga e, por fim, a interação com alvos biológicos ou propriedades físico-químicas.
Passo 2
Descrevendo a polaridade do grupo –COOH:
O oxigênio é mais eletronegativo que o carbono, logo em cada enlace C–O formam-se polos com tendo carga parcial
e
. No enlace O–H o oxigênio também fica
e o hidrogênio
. Esse arranjo gera um dipolo permanente ao longo da carboxila.
O oxigênio é mais eletronegativo que o carbono, logo em cada enlace C–O formam-se polos com
Passo 3
Efeito indutivo (–I):
O efeito indutivo é a transmissão de polarização ao longo das ligações sigma. O oxigênio atrai densidade eletrônica do carbono vizinho, que por sua vez atrai de átomos mais distantes, reduzindo a densidade eletrônica nesses pontos. Em um carboxilato ( ) esse –I estabiliza a carga negativa, diminuindo o pK_a do ácido carboxílico (por exemplo, pK_a do ácido acético
). Substituintes eletronegativos no carbono adjacente reforçam esse efeito –I, tornando o ácido mais forte.
O efeito indutivo é a transmissão de polarização ao longo das ligações sigma. O oxigênio atrai densidade eletrônica do carbono vizinho, que por sua vez atrai de átomos mais distantes, reduzindo a densidade eletrônica nesses pontos. Em um carboxilato (
Passo 4
Efeito de campo (ou efeito de campo elétrico):
Além do efeito via ligações sigma, o dipolo do grupo –COOH gera um campo elétrico local que polariza grupos vizinhos mesmo sem ligação direta. Esse efeito decai rapidamente com a distância e é sensível à geometria. Em compostos aromáticos, por exemplo, um substituinte orto pode sentir mais fortemente o campo da carboxila do que um substituinte meta ou para, afetando diretamente a reatividade local.
Além do efeito via ligações sigma, o dipolo do grupo –COOH gera um campo elétrico local que polariza grupos vizinhos mesmo sem ligação direta. Esse efeito decai rapidamente com a distância e é sensível à geometria. Em compostos aromáticos, por exemplo, um substituinte orto pode sentir mais fortemente o campo da carboxila do que um substituinte meta ou para, afetando diretamente a reatividade local.
Passo 5
Repercussão na estrutura-atividade (SAR):
- Alteração do pK_a muda a fração ionizada em pH fisiológico, o que afeta absorção, distribuição e ligação ao sítio ativo de enzimas ou receptores.
- A carga e polaridade modificam a capacidade de formar pontos de ligação por ponte de hidrogênio (H-bond), tanto como doador (O–H) quanto como aceitador (C=O).
- Modificações do efeito –I e de campo por substituintes podem otimizar interações específicas (por exemplo, aumentar afinidade por um resíduo carregado no sítio ativo).
Passo 6
Exemplo prático (ácido benzoico):
Substituir o anel benzênico em posição para por um grupo nitro ( ) tem forte efeito –I e contribui com campo elétrico, diminuindo o pK_a de
(para o para-nitrobenzoico) em comparação ao benzoico puro (
vs.
no meta, mas alterado no para por efeito de ressonância). O resultado é maior fração de carboxilato à pH fisiológico e, dependendo do alvo, maior afinidade ou diferente perfil de penetração de membrana.
Substituir o anel benzênico em posição para por um grupo nitro (
Resposta
A polaridade das ligações C–O e O–H no grupo carboxila gera um dipolo que, via efeito indutivo (transmissão pela cadeia sigma) e efeito de campo (ação do dipolo pelo espaço), retira densidade eletrônica da molécula. Isso diminui o pK_a, estabiliza o carboxilato e altera a distribuição de carga, modificando solubilidade, capacidade de formar pontes de hidrogênio e afinidade por sítios biológicos. Substituintes que reforçam o –I ou o campo elétrico intensificam essas mudanças, permitindo otimização da atividade (SAR).