A partir do benzeno e utilizando quaisquer outros reagentes necessários à sua escolha, elabore uma síntese para cada um dos compostos a seguir. A síntese exigirá mais de uma etapa. Em alguns casos, pode haver mais de uma resposta plausível.
Passo 1
O enunciado pede: a partir do benzeno, elaborar uma síntese (mais de uma etapa) que leve ao composto cujo SMILES é O=S(=O)(O)c1ccc(Br)c(Cl)c1.
Informações dadas (tiradas diretamente do SMILES): o produto é um ácido sulfônico aromático (grupo SO3H) ligado ao anel benzênico; o anel também contém um átomo de bromo e um átomo de cloro. Na notação do SMILES o grupo sulfonato aparece primeiro, o que corresponde a numerarmos esse carbono como posição 1; lendo o anel em sequência vemos substituintes em posições que correspondem a um bromo em posição 4 (paraa relação com SO3H) e um cloro em posição 5 (meta em relação a SO3H) — ou seja, uma disposição em que Br e Cl são adjacentes entre si e o
SO3H está no outro carbono.
O que temos que entregar: uma sequência de transformações plausível e controlada, a partir do benzeno, que introduza esses três substituintes no padrão desejado. Não foi pedida uma única rota obrigatória; vou propor uma rota prática, com explicação dos porquês e com reagentes/condições em cada etapa.
Informações dadas (tiradas diretamente do SMILES): o produto é um ácido sulfônico aromático (grupo
O que temos que entregar: uma sequência de transformações plausível e controlada, a partir do benzeno, que introduza esses três substituintes no padrão desejado. Não foi pedida uma única rota obrigatória; vou propor uma rota prática, com explicação dos porquês e com reagentes/condições em cada etapa.
Passo 2
Visão geral do método escolhido (resumo do raciocínio antes das etapas):
- Vou primeiro instalar o bromo em benzeno porque a bromação direta de benzeno é simples e bromobenzeno é um precursor prático.
- Em seguida farei uma nitratação que ocorre preferencialmente no para em relação ao bromo — isso me dá p-nitrobromobenzeno.
- Reduzo o nitro a amina e protejo como acetamida (p-bromoacetanilida). A proteção com acetila controla a reatividade do anel e permite a cloração seletiva no orto em relação ao grupo amida (que coincide em posição adjacente ao bromo), isto é, introduzimos o Cl adjacente ao Br.
- Depois removo a acetila e converto o grupo amino (ou o elimino temporariamente) para permitir a sulfonação final no carbono para ao bromo (a posição desejada para
SO3H). Um caminho prático: transformar a amina em hidrogênio (desaminação via diazônio seguida de redução com H3PO2) para obter o di-halogenado desejado, e então sulfonar o anel num passo final com ácido sulfúrico/óxido de enxofre (fuming H2SO4 / SO3) para instalar SO3H na posição para ao Br.
Essa rota usa reações clássicas de substituição eletrofílica aromática, redução de nitro, proteção de amina e reação de diazônio/Sandmeyer (ou redução de diazônio a H), todas conhecidas em síntese orgânica e controláveis em bancada de orgânica de graduação.
Passo 3
Passo 1 da síntese — bromação do benzeno: reação e porquê.
Reação: benzeno → bromobenzeno.
Reagente/condições: /
(catalisador) ou
/
em solvente inerte, temperatura ambiente.
Porquê / mecanismo (didático): a bromação aromática é uma substituição eletrofílica aromática (EAS). O catalisador de FeBr3 coordena para gerar o eletrófilo
(ou complexo equivalente). O benzeno doa densidade eletrônica e forma um σ-complexo, que depois perde um próton para regenerar a aromaticidade, dando bromobenzeno. Brometo é um substituinte levemente desativante, mas orto/para-diretor — informação importante para os passos seguintes.
Reação: benzeno → bromobenzeno.
Reagente/condições:
Porquê / mecanismo (didático): a bromação aromática é uma substituição eletrofílica aromática (EAS). O catalisador de FeBr3 coordena
Passo 4
Passo 2 — nitratação de bromobenzeno (introdução do nitro preferencialmente no para):
Reação: bromobenzeno → p-bromonitrobenzeno (produto majoritário).
Reagente/condições: mistura de concentrado e
(nitrating mixture), baixa/temperatura controlada (0–30 °C).
Porquê / mecanismo e regiocontrole: o grupo bromo é orto/para-diretor (mesmo sendo desativante). Por isso a nitratação de bromobenzeno dá orto e para, com predominância do produto para pela menor estérica e maior estabilidade do σ-complexo na posição para. Para fins práticos, p-bromonitrobenzeno é obtido em boa proporção; se necessário, separa-se por destilação fracionada / cromatografia.
Reação: bromobenzeno → p-bromonitrobenzeno (produto majoritário).
Reagente/condições: mistura de
Porquê / mecanismo e regiocontrole: o grupo bromo é orto/para-diretor (mesmo sendo desativante). Por isso a nitratação de bromobenzeno dá orto e para, com predominância do produto para pela menor estérica e maior estabilidade do σ-complexo na posição para. Para fins práticos, p-bromonitrobenzeno é obtido em boa proporção; se necessário, separa-se por destilação fracionada / cromatografia.
Passo 5
Passo 3 — redução do nitro a amina:
Reação: p-bromonitrobenzeno → p-bromoanilina.
Reagentes/condições típicos: em
aquoso (ou
, ou
/
). Condições moderadas; após reação neutralizar e extrair.
Porquê / conceito: a nitro → amina é uma redução clássica. A p-bromoanilina tem o grupo amino muito ativante (forte doador por ressonância) e é um poderoso ortho/para-diretor — por isso, antes de qualquer cloração direta convém proteger a amina para evitar reações laterais (p.ex. formação de sais, policloração, reação com halogênio).
Reação: p-bromonitrobenzeno → p-bromoanilina.
Reagentes/condições típicos:
Porquê / conceito: a nitro → amina é uma redução clássica. A p-bromoanilina tem o grupo amino muito ativante (forte doador por ressonância) e é um poderoso ortho/para-diretor — por isso, antes de qualquer cloração direta convém proteger a amina para evitar reações laterais (p.ex. formação de sais, policloração, reação com halogênio).
Passo 6
Passo 4 — proteção da amina (acetamidação):
Reação: p-bromoanilina → p-bromoacetanilida.
Reagente/condições: anidrido acético ( ) ou acetil cloreto com piridina/NaOAc, temperatura ambiente a refluxo suave.
Porquê / o que consegue: a acetamida ( NHCOCH3) é menos ativante que o -NH2, ainda ortho/para-diretora, mas controla reatividade e evita diazotização acidental. Protegendo como acetamida, podemos fazer cloração seletiva em posições orto à amida (posições 2 e 6 relativas à amida). No nosso caso, com o bromo já no para da amida, a cloração orto à amida coloca o cloro adjacente ao bromo (ou seja, conseguimos o arranjo Br–Cl adjacente).
Reação: p-bromoanilina → p-bromoacetanilida.
Reagente/condições: anidrido acético (
Porquê / o que consegue: a acetamida (
Passo 7
Passo 5 — cloração seletiva da p-bromoacetanilida:
Reação: p-bromoacetanilida → 4-bromo-5-chloro-acetanilida (i.e., cloração em posição orto à amida que fica adjacente ao bromo).
Reagente/condições: /
(catalisador) ou
(N-clorossuccinimida) em solvente apropriado; controlar equivalentes e temperatura para evitar policloração.
Porquê / regiocontrole: a acetamida é ortho/para-diretora; a posição para já está ocupada por bromo, então a substituição preferencial ocorre nas posições orto à amida. Uma dessas posições é adjacente ao bromo, assim introduzimos o cloro exatamente ao lado do bromo (formando o par de halogênios adjacentes requerido).
Reação: p-bromoacetanilida → 4-bromo-5-chloro-acetanilida (i.e., cloração em posição orto à amida que fica adjacente ao bromo).
Reagente/condições:
Porquê / regiocontrole: a acetamida é ortho/para-diretora; a posição para já está ocupada por bromo, então a substituição preferencial ocorre nas posições orto à amida. Uma dessas posições é adjacente ao bromo, assim introduzimos o cloro exatamente ao lado do bromo (formando o par de halogênios adjacentes requerido).
Passo 8
Passo 6 — remoção da proteção (hidrolisar acetamida) e desaminação por via diazônio → H: transformar o grupo amina em hidrogênio (restaurar H no carbono para então permitir sulfonação na posição para ao bromo):
Etapa A: hidrólise da acetamida: 4-bromo-5-chloro-acetanilida → 4-bromo-5-chloro-anilina.
Reagente/condições: ácido diluído quente ( aquoso, refluxo) ou base seguida de trabalho; isso dá a anilina correspondente.
Etapa B: formação do sal de diazônio e redução para H (desaminação): 4-bromo-5-chloro-anilina → 4-bromo-5-chloro-benzeno (i.e., H no lugar da antiga NH2).
Reagentes/condições: em
,
para formar o sal de diazônio; em seguida adição de
(ácido hipofosforoso) para reduzir o grupo diazônio a H (procedimento clássico de desaminação). Alternativa:
/Sandmeyer para introduzir Cl diretamente se quisesse outro arranjo, mas aqui queremos eliminar o NH2 para permitir sulfonação posterior.
Etapa A: hidrólise da acetamida: 4-bromo-5-chloro-acetanilida → 4-bromo-5-chloro-anilina.
Reagente/condições: ácido diluído quente (
Etapa B: formação do sal de diazônio e redução para H (desaminação): 4-bromo-5-chloro-anilina → 4-bromo-5-chloro-benzeno (i.e., H no lugar da antiga NH2).
Reagentes/condições:
Porquê / conceito: a transformação diazônio → H é um truque clássico para “desaminar” um anel aromático. Assim recuperamos um anel que contém exatamente os dois halogênios nas posições desejadas (Bromo e Cl adjacentes) e com o terceiro sítio livre para a sulfonação controlada.
Passo 9
Passo 7 — sulfonação final para instalar
SO3H na posição desejada (para ao Br):
Reação: 4-bromo-5-chloro-benzeno → ácido 4-bromo-5-chloro-benzenesulfônico (o alvo).
Reagentes/condições: fuming (contendo
) ou
em
, temperatura controlada (p.ex. 0–80 °C dependendo da reatividade) — a sulfonação é reversível e condições frias favorecem regioseletividade; trabalhar com excesso controlado de reagente e tempo curto para evitar polisulfonação.
Porquê / regiocontrole: halogênios são ortho/para-diretores (mesmo sendo desativantes). Com o anel 4-bromo-5-cloro-benzeno, a posição para ao bromo (que é precisamente o carbono que se quer sulfonar segundo o SMILES) é ativada relativamente a outras posições e a sulfonação em presença dos halogênios tende a dar esse produto. Assim obtemos o ácido sulfônico aromático com Br e Cl nas posições adjacentes, conforme o alvo.
Reação: 4-bromo-5-chloro-benzeno → ácido 4-bromo-5-chloro-benzenesulfônico (o alvo).
Reagentes/condições: fuming
Porquê / regiocontrole: halogênios são ortho/para-diretores (mesmo sendo desativantes). Com o anel 4-bromo-5-cloro-benzeno, a posição para ao bromo (que é precisamente o carbono que se quer sulfonar segundo o SMILES) é ativada relativamente a outras posições e a sulfonação em presença dos halogênios tende a dar esse produto. Assim obtemos o ácido sulfônico aromático com Br e Cl nas posições adjacentes, conforme o alvo.
Passo 10
Observações práticas, purificação e checagem:
- Em cada etapa onde produtos isoméricos (orto/para) aparecem, fazer purificação por destilação, recristalização ou cromatografia (dependendo do composto e polaridade).
- Monitorar reações por TLC (quando aplicável) e por espectroscopia (NMR/IR) em laboratórios com esses recursos. O grupo
SO3H aparece forte em IR (bandas S=O) e é muito polar; o produto final é geralmente sólido cristalino ou sal de difícil solubilidade em solventes orgânicos não polares. - Atenção à manipulação de
e fuming : reagentes muito corrosivos e perigosos; use capela e EPI. - Alternativas: existem rotas alternativas (por exemplo, instalar
SO3H mais cedo e usar desproteções / Sandmeyer em sequência), mas a rota proposta foi escolhida para facilitar o controle regioquímico usando reações clássicas ensinadas em cursos de orgânica.
Resposta
Benzeno → (1)
→ bromobenzeno → (2)
→ p-bromonitrobenzeno → (3) redução (
ou
) → p-bromoanilina → (4) acetilação (
) → p-bromoacetanilida → (5) cloração (
ou NCS) → 4-bromo-5-chloro-acetanilida → (6A) hidrólise ácida → 4-bromo-5-chloro-anilina → (6B) diazotização (
) seguida de redução com
→ 4-bromo-5-chlorobenzeno → (7) sulfonação (fuming
/
) → ácido 4-bromo-5-chloro-benzenesulfônico (produto desejado).