Cada um dos seguintes compostos foi preparado a partir da
-anisidina (o-metoxianilina). Esboce uma sequência de etapas que leve a cada um.
3-Fluoro-4-metoxiacetofenona
3-Fluoro-4-metoxiacetofenona
Passo 1
Resumindo: partimos da o-anisidina (
-metoxianilina) e queremos chegar à
-fluoro-
-metoxiacetofenona. O plano envolve:
. Proteger o –N
como amida para bloquear sua forte ativação e evitar policondensações.
. Fazer metalação dirigida ortho ao metoxi e usar um eletrófilo de flúor para instalar o F na posição
.
. Desproteger a amida, regenerando o –N
.
. Converter o –N
em diazo e, em seguida, em H (deaminar) para liberar a posição
do anel.
. Usar reação de Friedel–Crafts com cloreto de acetila para introduzir o grupo acetila em
, obtendo a acetofenona desejada.
Passo 2
Proteção do amino
Tratamos a o-anisidina com cloreto de acetila (AcCl) em piridina ou em base suave, obtendo a acetanilida correspondente. Isso transforma o grupo –N em –NHCOC
, que é menos ativador e permite substituições regioseletivas controladas.
Tratamos a o-anisidina com cloreto de acetila (AcCl) em piridina ou em base suave, obtendo a acetanilida correspondente. Isso transforma o grupo –N
Passo 3
Metalação dirigida e fluorinação
A baixa força de complexação do éster de amida ainda permite metalação ortho ao metoxi. Assim, em THF a – C adicionamos uma base forte (p. ex. s-BuLi). O lítio se liga na posição
em relação ao OMe. Em seguida, adicionamos um agente eletrófilo de flúor (por ex. N-fluorossulfonimida, NFSI). Isso gera a
-fluoro-
-metoxi-acetanilida.
A baixa força de complexação do éster de amida ainda permite metalação ortho ao metoxi. Assim, em THF a –
Passo 4
Desproteção da amida
Hidrolisamos a acetanilida com HCl aquoso quente (ou S
diluído) para regenerar o –N
, recuperando a
-fluoro-
-metoxianilina.
Hidrolisamos a acetanilida com HCl aquoso quente (ou
Passo 5
Diazotização e deaminação
Resfriamos a amina em HCl diluído a –
C e adicionamos NaN
para formar o sal de diazônio. Em seguida, tratamos com ácido hipofosforoso (
P
) para substituir o –
por H, obtendo o anel
-fluoro-
-metoxibenzeno (posição
livre).
Resfriamos a amina em HCl diluído a
Passo 6
Friedel–Crafts de acetilação
Finalmente, submetemos o -fluoro-
-metoxibenzeno a reação de Friedel–Crafts com cloreto de acetila (C
COCl) e AlC
. O acetilante entra preferencialmente na posição
, formando a
-fluoro-
-metoxiacetofenona.
Finalmente, submetemos o
Resposta
Sequência resumida:
. o-Anisidina
(AcCl, piridina)
acetanilida
. acetanilida
(s-BuLi, –
C; NFSI)
-F-
-OMe-acetanilida
.
-F-
-OMe-acetanilida
(HCl aq., calor)
-F-
-OMe-anilina
.
-F-
-OMe-anilina
(NaN
, HCl,
C
P
)
-F-
-OMe-benzeno
.
-F-
-OMe-benzeno
(C
COCl, AlC
)
-fluoro-
-metoxiacetofenona.