Proponha sínteses razoáveis para cada um dos alquinos abaixo, usando os princípios da análise retrossintética. Cada grupo funcional alquino na sua molécula-alvo deve vir de um composto de dois carbonos (por exemplo, etino, eteno, etanal, etc.).
Passo 1
O enunciado pede que eu proponha sínteses razoáveis (usando análise retrosintética) para a molécula cujo SMILES é
Informações dadas e que vou usar explicitamente:
C#CCC\text{(C)}O. Além disso foi exigido que cada grupo funcional alquino da molécula-alvo venha de um composto de dois carbonos (por exemplo, etino, eteno, etanal, etc.).Informações dadas e que vou usar explicitamente:
- Molécula-alvo (do SMILES): CH≡C–CH2–CH(OH)–CH3 (um alcool secundário com uma cadeia alquinil terminal).
- Restrição: os dois átomos do triplo (o fragmento alquínico) devem vir de um composto de dois carbonos — o candidato natural é o etino (acetileno, HC≡CH).
- Quero uma rota prática e curta, que use reações clássicas (formação do acetilure/acetilure anião e substituição nucleofílica, proteção de OH se necessário, etc.).
Não vou resolver nada ainda; só enumerei o pedido e os dados.
Passo 2
Retrossíntese — primeiro corte lógico: cortar a ligação entre o grupo alquino terminal e o grupo CH2 adjacente. Ou seja, pensar a molécula como produto da alquilação de um acetilure (íon acetilídeo) por um brometo/alquilhaleto primário. Retrossíntese simples:
- Produto desejado: CH≡C–CH2–CH(OH)–CH3
- Retronode: CH≡C:– (anion acetilídeo vindo de etino) + Br–CH2–CH(OH)–CH3 (1-bromo-2-propanol, um brometo primário com grupo hidroxila no carbono adjacente).
Justificativa: a reação clássica HC≡CH + base forte → HC≡C– Na+; depois SN2 com um brometo primário dá HC≡C–R. Isso usa etino (2 carbonos) para fornecer a unidade alquínica, cumprindo a restrição.
Passo 3
Como obter o brometo funcionalizado (Br–CH2–CH(OH)–CH3) de forma prática? Síntese direta a partir de propileno:
- Reação de bromohidrinação de propileno (propeno) com Br2/H2O (ou NBS/H2O, variações) gera o bromohidrina 1-bromo-2-propanol (Br–CH2–CH(OH)–CH3). Mecanismo (resumido): formação de bromônio e abertura por H2O dá o bromohidrina com regiocontraste (OH no carbono mais substituído, Br no primário).
Observação prática: o bromohidrina apresenta um OH livre que pode atrapalhar SN2 (competições, auto-substituições, eliminação). Então é prudente proteger o OH antes da etapa de alquilação com o acetilídeo.
Passo 4
Proteção do álcool e formação do nucleófilo acetilídeo — explicações didáticas:
-
Proteção: transformar o OH em um grupo que suporte condições fortemente básicas e SN2. Duas escolhas comuns:
a) Éster de acetato (OAc) usando Ac2O/piridina (fácil de instalar e depois hidrolisar).
b) Éter silyl (TBDMSCl/imidazol) — muito estável sob bases fortes e fácil desproteger com TBAF.
Vantagem do éster: instalação e remoção simples; vantagem do silyl: menor risco de transposições/eliminações sob algumas condições. Vou propor o acetato por simplicidade, mas observo a opção TBDMS se preferir evitar transposições. -
Formação do acetilídeo: etino (HC≡CH) tem pKa ≈ 25 — precisa de base muito forte para ser desprotonado. Reagentes típicos: NaNH2 em NH3 líquido (condição clássica) ou n-BuLi/THF (em laboratório moderno). A base gera NaC≡CH (acetilure de sódio) que é um nucleófilo muito bom para SN2 com brometos primários.
Passo 5
Etapa SN2 (construção da ligação C–C): reagir o acetilídeo com o brometo protegido:
- Reagente nucleófilo: NaC≡CH (preparado como acima).
- Ele ataca o carbono primário ligado ao bromo do brometo protegido (substituição nucleofílica bimolecular, SN2), substituindo Br por –C≡CH e formando o intermediário protegido HC≡C–CH2–CH(OC(O)CH3)–CH3 (se usamos acetato como proteção) ou HC≡C–CH2–CH(OTBDMS)–CH3 (se usamos TBS).
- Porque SN2 funciona bem aqui: o centro é primário, favorecendo SN2; o nucleófilo é forte e a reação é rápida em solventes polares-apolares (DMF, DMSO, THF conforme o sistema).
Passo 6
Desproteção e etapa final:
- Se usei acetato (OAc): hidrolisar com base (NaOH/EtOH–H2O, ou MeOH/NaOMe) para dar o álcool livre. Cuidado: condições muito básicas podem causar problemas no triple bond? Em geral a hidrolise de acetato é suave e não afeta o alquino terminal.
- Se usei silyl (TBDMS): desproteger com TBAF/THF para devolver o álcool.
Resultado final: CH≡C–CH2–CH(OH)–CH3, que é a molécula-alvo.
Passo 7
Resumo prático (condições típicas, observações e alternativas):
- Passo A (formar bromohidrina): propileno + Br2/H2O → 1-bromo-2-propanol (Br–CH2–CH(OH)–CH3). Alternativa: NBS/H2O em condições controladas.
- Passo B (proteger OH): Br–CH2–CH(OH)–CH3 + Ac2O/piridina → Br–CH2–CH(OAc)–CH3 (ou usar TBDMSCl/imidazol para proteção silyl).
- Passo C (formar acetilídeo): HC≡CH + NaNH2 (em NH3 líquido) → NaC≡CH.
- Passo D (alquilação SN2): NaC≡CH + Br–CH2–CH(OAc)–CH3 → HC≡C–CH2–CH(OAc)–CH3 (SN2, solvente polar aprotico: DMF ou THF, ºC 0 → rt).
- Passo E (desproteção): hidrólise básica (NaOH/EtOH–H2O) ou TBAF (se TBS usado) → HC≡C–CH2–CH(OH)–CH3 (produto final).
Observação: se preferir evitar manejo de NH3 l íquido, usar n-BuLi/THF para gerar o acetilídeo; também pode usar bases fortes gasosas dependendo do laboratório. Se houver risco de eliminação do brometo protegido, escolher proteção silyl (TBDMS) para maior estabilidade em condições básicas.
Resposta
- propileno → 1-bromo-2-propanol (Br–CH2–CH(OH)–CH3) por Br2/H2O.
- proteger OH (por exemplo Ac2O/piridina → Br–CH2–CH(OAc)–CH3).
- gerar NaC≡CH (HC≡CH + NaNH2 / NH3 l íquido ou HC≡CH + n-BuLi/THF).
- SN2: NaC≡CH + Br–CH2–CH(OAc)–CH3 → HC≡C–CH2–CH(OAc)–CH3.
- desproteger (NaOH/H2O ou TBAF se TBS usado) → HC≡C–CH2–CH(OH)–CH3 (produto alvo).