Proponha sínteses razoáveis para cada um dos alquinos abaixo, usando os princípios da análise retrossintética. Cada grupo funcional alquino na sua molécula-alvo deve vir de um composto de dois carbonos (por exemplo, etino, eteno, etanal, etc.).
Passo 1
O enunciado pede que eu proponha uma síntese razoável para a molécula dada pelo SMILES
C=CC\text{(C)}(O)CC. Vou deixar tudo bem claro antes de começar a trabalhar:- Qual é a molécula-alvo (o que temos na mão): a cadeia é a seguinte — um grupo vinílico terminal ligado a um carbono terciário que contém um grupo hidroxila e leva um metil e um etil. Em palavras: o alvo é o álcool terciário allylic cuja fórmula estrutural é CH2=CH–C(OH)(CH3)–CH2CH3.
- O que nos foi pedido: propor uma síntese razoável usando análise retrógrada (retrossíntese). O enunciado mencionou que, quando houver grupos alquino na molécula-alvo, eles devem vir de compostos de dois carbonos (ex.: etino, eteno, etanal). Aqui a molécula-alvo não contém um grupo alquino, mas vou usar reações que começam de unidades de dois carbonos relevantes (por exemplo, etino/etino como doador de fragmento vinílico via transformações).
- Restrições/observações úteis: quero usar reações robustas e fáceis de aplicar em prova/laboratório (formação de acetilídeo, acilação, hidrogenação seletiva de alcinos, adição de organometálicos). Não vou assumir etapas exóticas ou reagentes inacessíveis.
Passo 2
Retrossíntese — primeiro corte importante (quebra lógica): transformar o álcool terciário em um nucleófilo adicionando-se um grupo metil a um carbonilo. Ou seja, vejo o álcool terciário como produto de uma adição nucleofílica de um reagente metil (por exemplo,
ou
) a uma cetona/conjugada cetona. Portanto a transformação retrógrada é:
CH2=CH–C(OH)(CH3)–CH2CH3 ←(1,2-adicão de Me–)– CH2=CH–CO–CH2CH3.
Explicação didática: reagentes organometálicos tipo Grignard atacam preferencialmente o carbono carbonílico (adicional 1,2) em α,β‑insaturados quando não há facilitação à adição conjugada; isso gera o álcool terciário desejado após protonação. Por isso escolher a cetona α,β‑insaturada CH2=CH–CO–CH2CH3 (uma enona, o correspondente a 4-penten-2‑ona) como precursor imediato é natural.
CH2=CH–C(OH)(CH3)–CH2CH3 ←(1,2-adicão de Me–)– CH2=CH–CO–CH2CH3.
Explicação didática: reagentes organometálicos tipo Grignard atacam preferencialmente o carbono carbonílico (adicional 1,2) em α,β‑insaturados quando não há facilitação à adição conjugada; isso gera o álcool terciário desejado após protonação. Por isso escolher a cetona α,β‑insaturada CH2=CH–CO–CH2CH3 (uma enona, o correspondente a 4-penten-2‑ona) como precursor imediato é natural.
Passo 3
Retrossíntese — segunda quebra: como obter a enona CH2=CH–CO–CH2CH3? Uma rota prática é obtê‑la por hidrogenação seletiva (semihidrogenação) de um propargil‑ceton (propargil‑cetona) do tipo HC≡C–CO–CH2CH3. Ou seja:
CH2=CH–CO–CH2CH3 ←(hidrogenação parcial de alcino)– HC≡C–CO–CH2CH3.
Explicação didática: a hidrogenação parcial de um alcino terminal conjugado com a cetona (um propargil‑cetona) usando o catalisador de Lindlar (H2 / Pd (Lindlar) + veneno como quinolina) converte o triplo em dupla ligação cis, dando a enona conjugada. O Lindlar entrega preferência por alceno cis e evita hidrogenação completa até alcano quando usado apropriadamente.
CH2=CH–CO–CH2CH3 ←(hidrogenação parcial de alcino)– HC≡C–CO–CH2CH3.
Explicação didática: a hidrogenação parcial de um alcino terminal conjugado com a cetona (um propargil‑cetona) usando o catalisador de Lindlar (H2 / Pd (Lindlar) + veneno como quinolina) converte o triplo em dupla ligação cis, dando a enona conjugada. O Lindlar entrega preferência por alceno cis e evita hidrogenação completa até alcano quando usado apropriadamente.
Passo 4
Retrossíntese — terceira quebra (formação do propargil‑cetona): propargil‑cetonas do tipo HC≡C–CO–R são prontamente preparadas pela acilação de um acetilídeo: formar o acetilídeo (anion do etino) e fazer ataque nucleofílico sobre um cloreto de ácido (acyl chloride). Assim:
HC≡C–CO–CH2CH3 ←(acilação de acetilídeo)– HC≡CH + base forte → acetilídeo (HC≡C–Na) + CH3CH2COCl.
Explicação didática: etino ( ) é acidificável (pKa ≈ 25) — uma base muito forte (ex.:
em amônia líquida, ou
em THF) gera o acetilídeo nucleófilo
, que ataca um cloreto de acila (ex.: cloreto de propanoíla,
), substituindo Cl– e formando a propargil‑cetona. Mecanismo: ataque nucleofílico ao carbono carbonílico do cloreto, seguida de eliminação Cl–.
HC≡C–CO–CH2CH3 ←(acilação de acetilídeo)– HC≡CH + base forte → acetilídeo (HC≡C–Na) + CH3CH2COCl.
Explicação didática: etino (
Passo 5
Síntese direta passo a passo (sequência experimental com reagentes e condições):
- Formação do acetilídeo: tratar etino (
) com em amônia líquida ou com em THF anidro para obter o acetilídeo ( ou ). Manter ambiente anidro e baixa temperatura para controlar a reação. - Acilação do acetilídeo: adicionar
(cloreto de propanoíla) lentamente ao acetilídeo frio; isso dá a propargil‑cetona após trabalho e extração. Observação prática: usar solvente anidro (THF ou éter) e manter ausência de água; a reação é nucleofílica ao cloreto de acila. - Hidrogenação parcial (semihidrogenação): submeter a
a hidrogenação com e catalisador de Lindlar (Pd/CaCO3 envenenado com Pb ou Pd sobre carbonato de cálcio + quinolina) para obter preferencialmente a enona cis conjugada (4‑penten‑2‑ona). Controle de pressão e tempo evita hidrogenação completa ao alcano. - Adição nucleofílica do metil: tratar a enona com 1 equivalente de
(ou ) em éter/THF anidro e temperatura controlada; como o organometálico é um nucleófilo duro, ele realiza predominantemente adição 1,2 ao carbonilo (ataque ao C=O) em vez de 1,4, levando ao alcóxido terciário. Em seguida fazer protonação (workup ácido/brando, ex.: aquoso) para gerar o álcool terciário final . Resultado: o alvo desejado.
Passo 6
Observações didáticas, dicas de prova e problemas comuns:
- Por que escolher essa rota? Porque usa etino (um fragmento C2) para construir a parte vinílica via transformação do alcino e porque a etapa chave (adição de
à cetona) é direta e fornece o álcool terciário. A acilação do acetilídeo é clássica e confiável. - Seleção de reagentes:
(ou ) transforma etino em acetilídeo. Cloreto de acila é um bom eletrofílico para formar a cetona (em vez de ésteres ou amidas). Lindlar é o método padrão para semihidrogenar alcinos a alcenos cis evitando redução completa. Grignard ( ) favorece 1,2‑adição em enonas (controle prático). - Cuidados práticos: manter condições anidras nas etapas com acetilídeo e Grignard; evitar excesso de hidrogênio na etapa de hidrogenação; controle de equivalentes de
para evitar reações secundárias. - Alternativas: se houver preocupação com 1,4‑adição, usar uma adição 1,2 forçada (temperatura baixa, solvente apolar) ou gerar a cetona saturada e então introduzir a dupla ligação por desidrooxidação/eliminação — mas isso complica a rota. Outra alternativa é formar a cetona por acoplamento cruzado (ex.: acilação de um enolato), porém é menos direta em prova.
Resposta
HC≡CH --(1) NaNH2 (ou n‑BuLi) → acetilídeo; (2) + CH3CH2COCl → HC≡C–CO–CH2CH3; (3) H2, Lindlar → CH2=CH–CO–CH2CH3; (4) MeMgBr → CH2=CH–C(OH)(Me)–CH2CH3.